十年回顾生物制剂对皮肤病学医疗实践的影响(下部)

第五部分：生物制剂对银屑病患者生活质量的影响

银屑病是一种终身性疾病，对患者的生活质量QOL有重大影响，患者常感无助压抑。尽管身体指标可在一定程度上反映患者所承受的社会心理障碍，但这不足以准确描述所有病例的严重程度。只有将患者

对疾病的感知考虑在内才能获得最佳的治疗效果。如果患者认为该病对其生活质量影响严重，那么即使查体客观上为轻度患病也需要进行积极治疗。

这些年来研究者开发了几种量表来评价患者的生活质量，包括通用型、皮肤病学专用型和银屑病专用型以及患者自测型的心理评估量表。银屑病相关的临床试验中，应用最广泛的QOL测定量表是DLQI。

1990年，Finlay及其同事阐明了银屑病对生活质量的危害大于心绞痛或者高血压。Rapp及其同事发现，银屑病患者的身体功能和心理功能低于癌症、关节炎、高血压、心脏病、糖尿病和抑郁症患者。
Bhutani及其同事利用一种可以和其他疾病进行比较的、经过验证的非皮肤病学量表(综合心理健康指数)进一步阐明，未接受治疗的银屑病患者的心理健康受损程度与其他重大医学疾病相当，包括乳腺癌、
冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和糖尿病。
多项研究表明，影响QOL最重要因素是皮损程度。银屑病相关的QOL下降会造成患者向多名医生求助，这种现象很可能反映了银屑病患者通常对治疗效果不满意。

为了改善社会心理障碍和健康相关生活质量HRQOL，有必要及时、积极地进行干预。多项研究报告称，接受生物制剂治疗的患者的满意度高于接受其他药物治疗的患者，包括全身治疗药物和光疗。近期美
国皮肤病学临床疗效研究网络发表的一项涉及1182名中重度银屑病患者的横向研究，接受生物制剂单一治疗、生物制剂-甲氨蝶呤联合治疗或者光疗的患者的总体满意度评分最高83.3；评分最低的是仅接
受外用制剂治疗或者视黄酸治疗的患者66.7。已经有多项研究证实了TNF-a拮抗剂以及IL-12/23拮抗剂在改善HRQOL方面能产生积极的影响。

关于英夫利西单(该药物2013年8月份已获批银屑病适应症)抗临床试验的一篇综述中，评价了银屑病患者皮肤症状清除和HRQOL变化之间的关联性，结果表明皮肤症状的消失和HRQOL的最高改善之间存
在明确的相关性。举例来讲，III期多中心欧洲和加拿大EXPRESS研究评价了长期英夫利西单抗维持治疗对中重度银屑病患者的影响，这项研究的数据阐明了在第24周，PASI为0的患者中有70% 其DLQI
也为0，而PASI大于5的患者中仅有一小部分达到了这一目标。并且，第24周和第50周之间部分患者失去了PASI-75或者PASI-90应答，与此同时，DLQI为0患者的比例也下降。针对接受阿达木单抗治疗
的银屑病患者中PASI应答和HRQOL改善之间的相关性进行的分析也得出了类似的结果。关于依那西普治疗，研究发现，患者的HRQOL改善情况与采用抗TNF拮抗剂进行的其他研究类似。此外研究者还在
不同的人群中全面评价了乌司奴单抗对银屑病患者的焦虑和抑郁等症状以及皮肤相关QOL的影响。均证明了乌司奴单抗治疗对DLQI改善的正向意义。研究还表明，各种生物制剂可明确改善PsA患者的精神
状态，尤其是在那些疾病活动度也改善的患者中。

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第六部分：银屑病靶向治疗药物展望

迄今为止，靶向药物治疗银屑病已经取得了一定的进展，但目前仍没有一种药物可以完全安全有效地治疗所有患者。另外，由于银屑病的表现方式多种多样，且涉及多种合并症，因此对治疗药物的要求是长期治

疗仍有效、停药后不会复发、安全性更强、成本更低。从目前研究来看，TH17轴在银屑病的发病过程中具有重要作用，细胞因子IL-17和IL-23是TH17轴的组成部分，选择性地靶向于IL-17和IL-23是有潜力的治疗

策略。目前，有发展潜力的新药物正在研发过程中，如特异性靶向白介素IL-17的brodalumab、ixekizumab和secukinumab以及特异性靶向IL-23的guselkumab和tildrakizumab。

Secukinumab 是一种完全人源化的抗IL-17A IgG1单克隆抗体，目前正在开发其治疗中重度斑块状银屑病的可能性。一项II期对照试验将近150名患者随机分至4个治疗组：1×25、3×25、3×75、3×150 mg或安慰

剂组，第0、4、8周皮下给药，治疗12周后，150、75mg剂量组的银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)-75应答率分别为82%和57%，且随访期间PASI-75应答逐渐减弱。150mg剂量组的PASI-90应答率52%显著高于其他组，且随访期间，该剂量组的PASI-90应答率一直高于其他组。另外，研究者观察到了体重-剂量依赖性，体重低于90 kg的患者的应答优于高于90 kg的患者。150mg剂量组的总不良事件(AEs)发生率89%高于其他剂量组73%–76%，后者和安慰剂组相似。最常见的AEs是银屑病恶化、鼻咽炎和上呼吸道感染。总体来说，secukinumab的耐受性较好， 3×75、3×150 mg给药方案可有效治疗中重度银屑病。一项3期试验数据表明，第0、1、2、3、4、8周接受150、300mg皮下给药的患者中，第12周PASI-75应答率分别为67.0%、77.1%。报告称，secukinumab治疗组和依那西普对照组的AEs发生率相似。发现了罕见严重不良事件(SAEs)，包括念珠菌感染。然而总体来说，secukinumab对银屑病患者快速起效，且疗效强烈、持久，获益/风险特征是有利的。

Brodalumab是一种人抗IL-17受体拮抗剂类单克隆抗体，能够以较高的亲和力和人IL-17受体结合，从而阻断IL-17A、IL-17E及F的作用。一项2期试验涉及198名患者，第0、1、2、4、6、8、10周皮下注射70、140、

210 mg药物，且第0、4、8周还包括了280 mg剂量。第12周，PASI-75应答率分别为33%、77%、82%及67%，均显著高于安慰剂组。PASI-90应答率分别为18%、72%、75%及57%。PASI-100应答率分别为10%、38%、62%及29%。该药物可以产生剂量依赖性的应答效应。但brodalumab组中的AEs发生率更高，包括2例3级无症状中性粒细胞减少。最常见的AEs是鼻咽炎、上呼吸道感染和注射部位红斑。一项治疗中重度斑块状银屑病的3期试验中，患者每两周一次皮下注射210、140 mg药物或安慰剂。第12周，PASI-75应答率分别为83.3% 和60.3%，显著高于安慰剂组。PASI-90应答率分别为70.3%和42.5%。PASI-100应答率为41.9%和23.3%。对照阶段，治疗组最常见的AEs是鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。210、140mg剂量组及安慰剂组SAEs发生率分别为1.8%、2.7%、1.4%。

Ixekizumab是一种人源化的抗IL-17A单克隆抗体，一项涉及142名患者的2期临床试验评价了其对中度至重度慢性斑块状银屑病的疗效，包括10、25、75、150 mg剂量组及安慰剂组，在第0、2、4、8、12、16周给

药。第12周，25、75、150mg剂量组中PASI-75应答率显著高于安慰剂组，但10mg剂量组未出现统计学差异。PASI-90应答率分别为71.4%（150 mg）、58.6%（75 mg）和50.0%（25 mg）。PASI-100应答率分别为39.3%（150mg）和37.9%（75 mg）。报告称，这些结果第1周便可以观察到，并且在整个20周试验中可以一直维持。另外，75、150mg剂量组患者的指甲和头皮银屑病也显著改善。150 mg剂量组患者的关节疼痛症状出现了一定程度的缓解，缓解程度有统计学显著性。未观察到SAEs或者重大心血管事件。最常见的AEs是鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应和头痛。

Guselkumab是一种 IL-23特异性的单克隆抗体，在中重度银屑病患者中进行的第一项小规模人体研究中表现出了临床和分子应答。24名患者皮下注射单剂量10、30、100、300 mg药物或安慰剂。第12周，PASI-75应

答率分别为50%、60%、100%，高于安慰剂组。在为期24周的试验中，治疗组的PASI评分可以一直维持。从安全性的角度来讲，所有guselkumab组AE发生率65.0%和安慰剂组50.0%相当。

Tildrakizumab是一种人源化的抗IL-23特异性的单克隆抗体，可特异性地与IL-23的p19亚基结合，但不能结合p40亚基，p40亚基是细胞因子IL-23和IL-12的组成部分。在355名银屑病成年患者中进行的2b期对照试验

中，0、4周皮下注射5、25、100、200 mg 药物，随后每12周给药一次，整个研究持续1年。根据PASI-75判断，5、25、100、200 mg剂量组中第16周终点时银屑病症状改善的患者比例分别为35.0%、65.5%、67.1%和76.2%。而安慰剂组仅4.9%达到了PASI-75改善。各个治疗组的AEs发生率未出现剂量依赖性升高现象。然而，这项试验的16周安慰剂对照阶段出现了4例SAEs，包括细菌性关节炎（报告称可能和使用25mg药物有关）、死亡（不太可能与使用100mg药物有关）；卵巢囊肿（不太可能和使用200mg药物有关）和淋巴瘤（可能和使用200mg药物有关）。

综上所述，抑制IL17A和IL-23在治疗银屑病方面具有重大的发展潜力。在整个试验期间，每种靶向于IL-17和IL-23的药物均表现出了药效强、起效快和疗效相对持久的特点。因此，这些结果证实了IL-17和IL-23在

银屑病的发病过程中具有关键作用的说法，推论可知，也证实了TH17 T细胞在这一过程中发挥了关键作用。然而，为了支持IL-17和IL-23类生物制剂成为银屑病生物制剂的补充方案，今后可能需要进行更大规模、

更加全面的III期试验来验证这种获益-风险特征。

第七部分：银屑病相关生物制剂的过去、现在和未来

2003年，随着阿法赛特和依法利珠单抗的问世，银屑病的治疗迎来了一个新的时代，即生物制剂治疗银屑病的时代，随后人们对银屑病治疗药物的开发表现出了极大的热情。同时，细胞生物学和免疫学方面的研究

进展使人们对银屑病的发病机制有了更加深入的认识，这些进展已经并将继续为特异性靶向药物的开发带来新的契机，从而为皮肤病学家及患者提供源源不断的治疗方案。另外，就相关合并症而言，无论是短期还

是长期内，银屑病对每名患者生活质量的每个评估项目都可以产生重要影响。毫无疑问，皮肤病学领域的重点在于这些药物可以产生强烈的临床应答，并且这种应答可以维持多年，且患者对这些药物的耐受性较好。

过去—第一代生物制剂

治疗银屑病的第一代生物制剂（阿法赛特和依法利珠单抗）未达到最佳标准，可能是因为它们作用于细胞表面受体共刺激分子靶点，但更可能是因为它们的临床特征和给药方面的困难阻碍了其广泛、持久性的使用。

阿法赛特对大部分患者的疗效有限，只有在持续用药数周后才能判断出药物的确一直在发挥作用。尽管和阿法赛特相比，依法利珠单抗的疗效增强，但根据目前的标准判断，对于大部分患者而言，仍然只能产生中

等程度的改善作用。少数接受依法利珠单抗治疗的患者出现了一系列的治疗相关副作用，包括突然停药后疾病暴发/反弹，新发银屑病关节炎（PsA），以及最终有3名患者出现了进行性多灶性白质脑病，导致该药物

被撤出市场。

现在——第二/三代生物制剂

第二代生物制剂主要靶向于TNF-a，如英夫利西单抗等。这些生物制剂已被批准用于关节炎皮疹和炎性肠道疾病的治疗，但它们对皮肤病也表现出了更强的疗效，并且获益/风险特征是非常有利的。另外，这些药物也

拓展了银屑病的涵盖范围，包括需要及早检测和治疗PsA。对于很多皮肤病学家而言，这是他们第一次有机会了解PsA的疾病谱，并且设计合理的步骤来治疗这种疾病。研究者发现，它们清除皮肤病变的能力明显存在

差异，其中英夫利西单抗被认为是高效的皮肤病变清除药物。

第三代生物制剂涉及到了研究者偶然发现的一个事实，即IL-12/23阻断具有重要意义。乌司奴单抗是第一种被成功用来探讨这一途径的药物。IL-12/23类生物制剂对银屑病非常有效而疗效持久，在整个维持治疗阶段

可每3月给药一次。近期乌司奴单抗被批准用于PsA的治疗，但其对PsA的疗效似乎不如TNF-a拮抗剂类药物。另外，针对临床试验早期阶段乌司奴单抗的安全性进行的一项分析结果表明，这类药物可能会造成重大心脏

不良事件。

未来——IL-12/23类生物制剂

IL-12/23类生物制剂引起了人们对生物学的研究兴趣，促使研究者发现了TH17轴，目前认为TH17轴在银屑病的蔓延过程中具有至关重要的作用。所以，目前有多种靶向于TH17轴的药物正处于不同的开发阶段，包括

secukinumab和ixekizumab（IL-17A拮抗剂）、brodalumab（靶向IL-17受体的单克隆抗体）以及tildrakizumab和guselkumab （IL-23特异性的单克隆抗体）。和前两代生物制剂相同，这类药物再次拓展了皮肤病学

家的治疗选择，同时使人们对这种复杂的炎症疾病有了更加深入的认识。

来源：由银屑病知识汇编自Ten Years On The Impact of Biologics on the Practice of Dermatology. Dermatol Clin. 2015

全文完结

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