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专访安医大校长张学军：用最先进的方法赶超国际水平

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    近年来国内皮肤病遗传学研究发展迅猛，可以说已经赶上了国际科学发展的步伐，这一领域中一些发出熠熠光彩的代表性人物也给我们留下了深刻的印象，今天我们采访到的这位科学家就是这一领域中的佼佼者：安徽医科大学校长张学军教授。

 

这位早年毕业于安徽医科大学，后又扎根于这片热土的科学家从事皮肤病遗传学研究已经十年有余，不仅建立了目前世界上较为完整的皮肤病遗传资源库，收集和储存了近15万份皮肤病样本和资源，而且接连在Nature  Genetics等杂志上发表文章，发现了银屑病、白癜风、系统性红斑狼疮和麻风的易感基因，这对于国内皮肤病遗传学研究起到了奠基性的作用。

 

      张教授还率先利用全基因组关联分析方法开展皮肤复杂疾病的研究，这种方法相对于传统方法更适合于复杂疾病的研究，能克服复杂疾病的遗传异质性和表型复杂性难以分析的问题，可同时针对全基因组范围内的遗传变异进行基因分型。近期张教授就利用这一方法再次发现了6个新的银屑病易感基因，深入揭示了银屑病的发病机理，为银屑病提供了新的治疗途径，这一研究成果公布在Nature  Genetics杂志上。

 

      那么这一最新研究的重要意义表现在哪里？全基因组关联分析技术具有哪些特点，主要应用在哪些方面？银屑病易感基因是否说明了这种疾病与其它心血管等疾病的相关性？银屑病治疗是否存在人种差异（国外治疗药物是否一定适用于中国人群）？皮肤病遗传学研究的发展趋势是什么？就这些问题，生物通特请教了张学军教授：

[此贴子已经被作者于2010-12-13 0:37:49编辑过]

谢谢楼主,辛苦.

全基因组关联分析技术的优缺点

 

      在全基因组关联分析（Genome  Wide  Association  Study，GWAS）方法提出以前，人们主要利用连锁研究方法开展复杂疾病/性状遗传易感性研究，并且取得一定的成绩，发现了一些疾病和性状的易感基因（位点）。但是复杂疾病/表型具有明显的遗传异质性、表型复杂性等特点，使得以家系为基础的“全基因组连锁分析”在搜寻复杂疾病易感基因上受到了限制。

 

      GWAS主要基于“常见疾病，常见变异”（common  disease，common  variant）原理，可同时针对全基因组范围内的遗传变异进行基因分型，克服复杂疾病的遗传异质性和表型复杂性等，可以较好的避免实验结果的假阳性，因此发现疾病相关基因/位点的效力也显著强于以往的遗传研究方法。我国在该领域的研究虽起步较晚，但目前在复杂疾病GWAS研究上亦取得了多项令人可喜的成果。

 

      2009年初，张教授研究小组率先完成了汉族人银屑病易感基因GWAS研究，成功发现汉族人银屑病非免疫相关基因LCE。随后顺利完成了系统性红斑狼疮、麻风、白癜风、食管癌易感基因GWAS研究，成功发现了几十种与汉族人相关这些复杂疾病的易感基因。最近张教授研究小组牵头组织，由美国密歇根大学、华盛顿大学，德国吉尔大学和复旦大学华山医院等国内外30多家单位共同参与完成的银屑病易感基因的GWAS深入研究，一举发现汉族人银屑病6个新的易感基因，证实银屑病遗传异质性的存在，为深入揭示其发病机制丰富了理论依据，标志着我国银屑病易感基因研究跻身世界领先水平。

 

      此外，我国先后在肝癌、鼻咽癌等重大疾病的GWAS研究上取得突破。目前，利用GWAS方法研究复杂疾病易感基因，已经成为我国科学家的普遍共识。在国家“863”计划重大项目等支持下，我国科学家纷纷采用全基因组关联分析研究对一些常见疾病开展易感基因研究，将我国复杂疾病易感基因研究推上一个新的台阶。截止到2010年11月23日，已经有对近200种复杂疾病和性状开展GWAS研究，发表高积分文章712篇，发现3558个与疾病/性状相关SNPs，确定的疾病/性状相关的易感基因或位点达700多个。这些易感基因的发现对进一步理解疾病的遗传学基础和发病机制具有重要的意义，不仅对今后疾病发病机制的研究奠定了基础，而且为基因诊断、靶向治疗带来契机。此外，科学家们还将GWAS应用到疾病治疗的研究中，发现了与药物治疗反应以及药物副作用相关的一些基因，这些研究涉及到抗抑郁药治疗、精神疾病药物治疗、丙型肝炎治疗等方面治疗反应，以及肝损害以及其他副作用，药物反应相关基因的研究为将来根据患者遗传信息的差异进行个体化治疗的尝试积累了经验，奠定了理论基础。

 

      GWAS已取得巨大的成绩，但还需要进一步的完善和发展。GWAS所应用的统计学方法还不够成熟，如同其他实验一样，不可避免要排除假阳性，需要大样本量，多个中心，多个人群的独立重复验证；GWAS往往不能直接发现致病的遗传变异，而且即使确定了相应的遗传变异，后续的研究阐明他们怎样致病依然任重而道远；目前的GWAS研究只涉及了复杂疾病和性状（表型）易感基因的15%左右，仅解释了疾病一部分的遗传风险，还有许多罕见的、重要的疾病相关遗传变异有待于发现，因而在GWAS研究复杂疾病和表型（性状）的道路上，依然面临着很多挑战，未来的GWAS研究应该是多中心的（国际和国内），大样本量（数以万计），多学科（临床医学、数理统计学、分子生物学及遗传学等）的各行专家相互协作共同完成。当然无可否认的是，在大规模全基因组测序开始前，GWAS是目前研究复杂疾病（性状）易感基因的最好方法之一，强力高效的研究方法，将为复杂疾病（性状）研究指引方向，使人类更好地认识自身疾病；最终将会使遗传信息与临床表型成功对接，进而为药物开发、疾病预防、诊断和治疗提供新的契机，为将来实现优化的个体化诊断、治疗奠定坚实的基础，从而推动人类社会整体健康水平的提高。

主效基因与微效基因

 

      银屑病是一种多基因遗传疾病，其遗传基础不是受到单个基因的影响，而是受几十个，甚至几百个基因控制，每个基因彼此之间，没有显性和隐性的区分，呈共显性。这些基因的每一个对该遗传性状形成的作用比较弱微小的，故称为微效基因（minor  gene），正是这些微效基因通过某个或某些通路途径相互影响，共同协同作用，最终导致银屑病的发生。目前有研究发现，这些导致疾病发生的微效基因所发挥的作用也不是完全等同的，可能存在一些起主要作用的，其外显度相对较高，对疾病的易患性有较大的影响，即所谓的主效基因（major  gene）。

 

      张教授研究组之前发现的银屑病易感基因LCE，及验证发现的MHC，IL12B基因，正是这样的主效基因，其对疾病发生的影响较大，在发病中起主要作用，因此易于被检测发现。而本次发现的6个新的易感基因，其效力与以往发现的基因相比，对表型的影响相对较弱，然而这些基因在该病的发生中又是不可或缺的，在整个发病通路的各个环节发挥重要的作用。这一研究正是通过加大样本量，使患者和正常人在基因频率上的细微差异凸显出来，从而找到6个新的银屑病易感基因，发现这些基因对于最终揭示银屑病发病通路机制及治疗具有重要的意义。随着人们对GWAS方法所产生的个体基因型的海量数据库的深层分析，将会发现更多的复杂疾病易感基因。

银屑病易感基因是否存在人群的差异？

 

      最新这项研究正是运用目前国际公认的最先进的异质性检测统计方法，对同一个基因在不同人群间对银屑病发病的影响进行了量化，结果发现银屑病的遗传背景在中国汉族人和欧美人群中确实存在一定的异质性，即所谓的人群差异。然而这一研究也发现并不是所有的易感基因都存在这种差异性，有些易感基因是两个人群共有的，因此了解国外治疗性药物的药理作用机制是很必要的，如果有针对两个人群共有的易感基因或是该基因所参与的免疫通路的药物，还是可以适用于中国人群的。这也是这一研究和将来国内该病研究中需要重点关注的方向，寻找中国汉族人与欧美人群在疾病发病机制方面的异同对我们如何有效的使用和引进国外的治疗性药物，避免盲目性起到了很好的指导作用。

银屑病治疗的关键，以及新型药物

 

      张教授认为治疗银屑病，最关键的是要到正规的医院进行系统的、有针对性的治疗，不能相信一些虚假广告肆意夸大的宣传，盲目从医，导致疾病非但没有改善，反而加重、恶化，错过了治疗的最佳时期。此外，目前临床上，系统运用多种治疗方法能够缓解银屑病的症状，消除皮损，延长疾病的缓解期，控制其在较长的一段时期不复发，不加重，患者要对医生、对目前的治疗方法有信心，保持好的心态，坚持系统治疗，维持治疗。尽管有些药物会有一些副作用产生，但只要坚持正规治疗，按照医生的叮嘱定期复查，一般不会对身体造成很大的影响。

 

      近期银屑病治疗开发出了靶向基因药物：Ustekinumab（Stelara），这一药物是由实验室制备，模拟人体自身免疫系统，靶向作用于细胞因子IL-12及IL-23的一种单克隆抗体，目前已经被美国食品与药品管理局（FDA）批准上市。

 

      Ustekinumab作为人源化单克隆抗体，拥有新型作用机理，可与IL12/IL23基因所共有p40亚基紧密结合，阻断其各自的信号通路，从而遏制其促皮肤细胞过度生长和炎症发生的蛋白活性，达到治疗银屑病的作用。2009年发表在国际著名杂志《柳叶刀》上的Ⅲ期临床试验数据显示，接受Ustekinumab治疗的大多数患者在治疗12周皮肤症状显著减轻，每隔12周进行维持治疗后，其疗效可以持续至76周。这种基因治疗性药物有更好的针对性，靶向治疗作用，通过在临床与其他药物的比较，发现其对疾病临床症状的改善具有更显著的疗效，尤其是对中重度银屑病患者。安全性数据分析也显示在治疗12周后与安慰剂相比无差异，甚至在18周后观察也未发现比较大的副作用产生，具有很好的耐受性。据悉我国目前也在一些医院针对银屑病开展Stelara治疗，但因为开展的时间较短，还未有其完整疗效的临床评价和相关报道。

复杂疾病遗传学发展趋势

 

      近年来，皮肤病遗传学研究在我国已经赶上国际科学发展步伐，一系列GWAS项目的成功实施和取得的突破性成果开辟了我国复杂疾病/性状研究的新局面，为我国将来的复杂疾病/性状研究提供了范例和经验。然而，目前这种基于HapMap设计的GWAS还存在诸多的局限性，如发现的疾病相关变异多为常见变异，对低频变异检测效力不足，对SNPs以外的其它变异检出效能非常微弱等。如果将目前基于HapMap设计的GWAS称为狭义GWAS，那么作为一种在全基因组水平进行的关联分析研究方法，随着新技术的不断发展其内涵也必将随之不断扩展。广义的GWAS概念应该是在全基因组范围内，利用关联分析的原理和方法进行的疾病基因组学研究，不仅包括SNPs，还包括突变、拷贝数变异、基因表达、表观遗传修饰等，从这个意义上说GWAS研究方法是不会过时的。因此，在未来几年内GWAS研究将会涉及到疾病基因组学研究的几个方面：1)全基因组拷贝数变异关联分析；2)全基因组测序研究；3)全基因组外显子测序研究；4)全基因组转录组和表达谱研究；5)全基因组表观遗传学研究。

 

      随着千人基因组计划的完成，人类罕见变异的深入发掘，将不断完善健全人类遗传变异数据库，为疾病基因组学研究带来空前的机遇。利用GWAS研究方法深入系统开展疾病基因组学研究，将为疾病预警、风险预测、临床诊断治疗、新药开发以及个体化治疗奠定理论基础。

 

（生物通：王蕾）

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