[追本溯源] 银屑病是细胞免疫介导性疾病?(下)

2016-01-13 银屑病知识
虽然T 细胞的活化在细胞免疫中起着关键性的作用， 把银屑病的病因完全归咎于T 细胞未免过于简单化了。T 细胞出现在银屑病皮损部位并不一定证明它就是炎症反应的关键角色。目前的移植动物模型研究的供体都是来源于银屑病患者的皮损，还没有能仅仅通过移植T 细胞使正常人的皮肤表现出典型的银屑病皮损的研究报告。骨髓移植的干细胞包括几乎所有的白细胞， 并不排除T 细胞以外的其他白细胞(如粒细胞等)同时也有缺陷。所谓的T 细胞特异性药物T(如环孢素A等)对其他细胞也有作用， 如中性粒细胞等。还有许多现象不能完全用T细胞异常来解释。
为什么银屑病皮损只出现于皮肤，而少见于粘膜或其他器官?为什么银屑病慢性斑块皮损处存在表皮屏障的缺陷和皮肤角质过度增生造成表面积增大， 不仅未见皮肤感染机会的增加，反而皮损部位的感染很少?此外， 银屑病的皮损还具有临床和组织学上的异质性。具体表现在:银屑病“急性”炎症时， 除了角化不全和角化过度外， 该部位可见大量中性粒细胞在表皮的聚集， 严重时形成Munro微脓疡;而在“慢性”炎症时，T 淋巴细胞却在慢性斑块状银屑病皮损的真皮部位大量浸润并向表皮趋化移行。因此很难完全用T 细胞或细胞免疫反应来解释这种异质性现象。
中性粒细胞在银屑病发病机制中的重要作用还有待阐明。人们至今还不清楚中性粒细胞与KC 之间的相互T (粘附)作用，如中性粒细胞如何进入基底膜以及表皮内的移行过程等。很有必要对在局部起重要作用的中性粒细胞进行更深入的研究和了解。
许多新近的研究提示银屑病是一种多基因遗传与环境相互作用的皮肤病。表皮生长因子、神经生长因子、粘附因子、趋化因子、神经肽和T 细胞受体都在相互作用，并参与银屑病的发病机制，引起典型的银屑病特殊的炎性表皮增殖反应。研究证实银屑病患者皮损部位和鳞屑中发现大量T 淋巴细胞浸润和炎症性化学趋化因子。这些发现均提示由于炎症性化学趋化因子的存在导致T 细胞的定向化学趋化，局部组织浸润，释放炎症性、增殖性细胞因子，促使表皮KC 的过度增殖而引起银屑病皮损。
目前推测银屑病的表皮增殖及分化的特征性变化可能由局部产生的趋化因子介导，研究发现银屑病皮损处的基底上层KC 存在α型趋化因子受体2(CXCR2)的高表达，故认为KC 的激活由CXCR2介导，而中性粒细胞则由α型趋化因子受体CXCR1及CXCR2两种受体激活。研究还发现中波紫外线(UVB)可下调CXCR2的表达，而对CXCR1无明显影响，可见UVB对炎症性趋化因子也有调控作用。新近的研究发现银屑病患者的皮损和血清中ICAM-1/ELAM-1/VCAM-1等粘附因子水平均明显高于正常人。这些细胞粘附分子能介导细胞间相互粘附作用， 包括白细胞之间、白细胞与血管内皮细胞之间的粘附作用， 促进炎症细胞在组织间的趋化移行、聚集， 导致组织发生病理改变。目前人们十分关注化学趋化因子及其受体在银屑病时机体炎症反应失控的发生途径。然而， 趋化因子并非在其中单独起作用，而是与其机体免疫系统中的免疫活性细胞以及其它细胞因子及粘附分子等一起通过免疫;炎症网络形式的相互作用而共同参与银屑病的致病过程。值得注意的是:一方面许多化学趋化因子同时又是血管生成因子和致有丝分裂原(如IL-8等)， 既可促使KC 增殖， 又能造成局部微小血管过度增生以及招引炎症细胞移行至病变部位。另一方面趋化因子及其受体的异质性和相互作用的复杂性还有待阐明。对此复杂机理的了解将可能为今后银屑病治疗开辟新的途径。
血管生成相关因子在银屑病发病机制中的研究日益受到重视。已有报道血管内皮生长因子(VEGF)mRNA及蛋白表达水平在银屑病患者皮损中明显增加，而在正常人皮肤中几乎没有VEGF mRNA表达。患者非皮损处VEGF mRNA及蛋白水平表达亦增加，且出现银屑病早期病理改变。由此可见VEGF所介导的银屑病血管生成过程是：表皮KC 在受到刺激后能通过自分泌或旁分泌的形式释放细胞因子，促进VEGF 表达，而VEGF和血管内皮细胞表面的两个酪氨酸激酶受体kdr与flt-1特异性结合，使胞浆内Ca2+浓度上升，刺激三磷酸肌醇（IP3）聚集，使细胞内发生一系列改变，促使血管通透性增加及血管内皮细胞增生、迁移，最终导致新生血管形成。在银屑病血管生成过程中，由于血管生成因子与抗血管生成因子之间的平衡被破坏，这些血管生成相关因子与炎症介质、KC、炎症细胞等之间的相互作用，最终导致了银屑病的新生血管形成以及其他病理改变。随着研究的深入，血管生成机理在银屑病发病机制中的作用将逐步得到阐明，并对抗血管生成药物在银屑病的临床应用具有重要的理论指导意义。
Reference Source: Chin J Dermatol,April 2002,Vol 35, No.2 :85-91