儿童银屑病的治疗现状

儿童银屑病的治疗现状
本文内容转载自：国际皮肤性病学杂志

银屑病是一种常见的主要侵犯皮肤、并可累及关节和甲的慢性炎症性疾病，患病率因人种不同约在0％～11．8％，其中约30％～40％的成人患者在16—20岁前发病。儿童银屑病的临床表现与成人相比显得不典型，其治疗与成人也存在一定的差异。儿童银屑病以局部治疗为主，外用药要弱，浓度要低，严重者可考虑系统治疗。

局部治疗

1．1传统外用药：焦油制剂、蒽林和水杨酸都是传统外用药，有角质剥脱和抗炎作用，但因其有不同程度的刺激作用，故儿童使用依从性差，目前较少使用。

1．2糖皮质激素：糖皮质激素仍是各年龄组局部治疗银屑病的首选药物。在成人有不少关于糖皮质激素与维生素D衍生物等药联合使用或进行序贯治疗的临床研究。Koo等在成人轻中度慢性斑块状银屑病患者中进行一项随机单盲试验，所有患者平时外用0．005％卡泊三醇软膏，每日2次；周末实验组外用0．05％丙酸氯倍他索泡沫剂，对照组外用泡沫剂的空白载体，疗程24周。结果，实验组的疗效显著优于对照组。虽然目前在儿童银屑病患者中尚缺乏大规模类似研究，但较多学者认为这些疗法同样适合于儿童。除掌跖外，一般不建议儿童使用强效及超强效糖皮质激素，连续使用时间不宜超过2周。白天宜选用乳膏、溶液和洗剂，夜间可用软膏，这样不影响外观利于患儿接受口。

1．3维A酸类：维A酸类药物能够使表皮细胞分化和增生恢复正常，并减轻表皮的炎症反应。因局部刺激和光毒性使其在儿童中的应用受到一定限制，目前得到关注的是第i代维A酸类他扎罗汀，已被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于18岁以上成人银屑病和12岁以上青少年寻常痤疮，但尚无治疗儿童银屑病临床试验。有报道0．05％他扎罗汀凝胶用于例6岁的儿童甲银屑病患者，每日1次，外用8周后收到良好疗效。

1．4钙调神经磷酸酶抑制剂：包括他克莫司和吡美莫司，通过抑制钙调神经磷酸酶而最终抑制下游的IL—12产生及T细胞的活化和增殖。目前已被FDA批准用于儿童特应性皮炎，1％吡美莫司和0．03％他克莫司适用于>2岁的儿童，0.1％他克莫司适用于>15岁的儿童。近年来有多项关于他克莫司和吡美莫司用于儿童间擦部位和面部银屑病安全性和有效性的研究。在一个单中心、开放式研究中，对象是11例6—15岁轻至重度斑块银屑病患者，0.1％他克莫司用于间擦部位和面部每日2次，用药1个月后1例患者皮损完全清除，其他患者皮损消退90％。99％，复发后用药仍然有效，其不良反应为面部轻度瘙痒。

1．5维生素D3衍生物：该类药物包括卡泊j醇、他卡西醇、骨化三醇，作用机制是诱导角质形成细胞的分化和抑制其增生。研究表明，儿童患者对卡泊三醇软膏耐受良好，安全有效，适用于皮损面积小于30％的轻中度斑块状患儿，长期使用不会引起皮肤变薄和萎缩，最常见的不良反应是局部刺激，四肢屈侧和面部更常见。可与糖皮质激素交替使用减少刺激。

1．6润肤剂：种类繁多，可以根据个人喜好选用。温和无刺激作用的润肤剂往往起重要的辅助治疗作用，还可以根据病情用来稀释浓度高的刺激性强的外用药。在干燥、缺乏紫外线照射的冬天，大量使用润肤剂可以止痒、减少脱屑从而减轻病情。儿童轻度银屑病仅用润肤剂也能起到较好的治疗作用。

系统治疗

2．1抗生素：目前已经认识到链球菌和葡萄球菌感染与儿童银屑病的发病具有相关性。对于儿童急性点滴性银屑病，近期有链球菌感染的患儿，选用抗生素辅助治疗是有益的，同时大环内酯类还具有免疫调节作用。

2．2甲氨蝶呤(MTX)：长期用药可产生骨髓抑制、肝脏纤维化等不良反应，故需严格选用适应证，一般主张用于泛发全身的脓疱性和关节病性，也可用于对常规治疗抵抗的严重斑块性、红皮病性及甲银屑病。Kaur等对MTX治疗过的24例小于18岁的患者进行回顾性分析，每周口服给药1次0．2—0．4mg／kg，银屑病皮损面积及严重度指数(PASI)下降至基数的75％(PASI 75)时，以每周2．5 mg的速度减量至停用，随访5个月至3年。结果，平均累计量215mg，PASI 50的中位时间5．1周，用PASI大于停用MTX皮损时的50％作为复发的标准，9例持续缓解，大部分病例于停药后1．5个月至3年内复发。Lee报道低剂量的MTX(每周5 ms)用于1例20个指趾甲全部是甲营养不良表现的11岁女孩甲银屑病，用药4周后起效，指趾甲分别在9个月和13个月后全部恢复正常。儿童患者MTX治疗常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲下降等消化道症状，给予叶酸口服可以减轻，其次是给药初期转氨酶一过性升高，血象和肾功能异常少见。

2．3环孢素：可在细胞水平上选择性抑制T淋巴细胞，特别是抑制辅助性T淋巴细胞产生白介素-2(IL-2)等细胞因子，在分子水平则主要是干扰IL-2等细胞因子基因的转录。Pereira等采用环孢素微乳剂治疗6例年龄介于11月至13岁(平均7．6岁)的对常规治疗抵抗的银屑病患儿5例泛发全身的斑块型，1例脓疱型，环孢素服用剂量为每天2-4ms／ks，疗程8～105周(平均54周)，有1例患儿用药超过1年，2例维持用药达到2年，平均治疗12周皮损完全消退，未出现明显毒副作用。目前有关环孢素在儿童银屑病治疗的研究较少，其适应证、治疗方案及不良反应尚需进一步研究

2．4维A酸类：在儿童推荐用于泛发脓疱型、红皮病型、严重斑块型，还可提高局部治疗的疗效。经过临床长期验证，在严密的监测下儿童口服维A酸是安全的。口服阿维A或异维A酸用于婴幼儿和儿童泛发性脓疱型银屑病有数例个案报道，均取得良好疗效，且耐受良好。无论是短期用药还是长期用药，均主张起始量和维持剂量低于0．5～1 mg•kg•d，病情显著改善后减量至0．2 mg•kg•d，缓解和维持治疗的时间应达到2个月。短期用药的不良反应主要是唇炎、皮肤干燥、脱屑、脱发、肝功能异常和血脂升高。儿童长期使用维A酸还要注意骨骼损害，包括不可逆的骨骺闭合、骨肥厚、肌腱和韧带钙盐沉积。但近期有研究表明，长时间低剂量维A酸治疗与x线片上骨异常没有直接相关性。短期周期性用药可以减小其毒性。

2．5生物制剂：近来生物治疗有了新进展，包括肿瘤坏死因子(TNF)一α拮抗剂在内的生物制剂已成为儿童自身免疫病和银屑病系统治疗的备选药物。TNF拮抗剂竞争性结合细胞表面TNF受体，阻断下游细胞因子的级联反应，从而阻止炎症反应。儿童可用的TNF拮抗剂包括英利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)。英利昔单抗已被批准用于成人的类风湿关节炎、强直性脊柱炎、斑块状银屑病及儿童克罗恩病，用于儿童银屑病仅见于2例报道，分别是13岁女孩和14岁男孩斑块状银屑病，分别于0、2、6周静脉滴注3．3~5．0 mg/kg，此后每8周维持治疗1次，取得良效，未发现不良反应。依那西普是第一个批准用于儿童的生物制剂，FDA批准用于成人银屑病和银屑病关节炎。在一项开放式研究中，依那西普用于9例泛发全身的斑块型、脓疱型(合并银屑病关节炎)、点滴型、年龄在8～18岁的患者，每次25 mg或者每次0．4mg／kg，每周2次皮下注射，或者50 mg每周1次皮下注射，治疗时间3～14个月，除1例斑块型治疗无效外其余均有良效。

近年美国和加拿大进行一项针对依那两普治疗儿童、青少年中重度斑块状银屑病的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、为期48周的Ⅲ期临床试验，共211例4～17岁的患者参加试验，治疗组依那西普O．8 mg／kg(最大剂量50 rag)每周1次皮下注射，对照组注射同等体积的安慰剂，在试验的第12周，实验组57％的患者PASI评分较基线下降75％，对照组为1l％，差异有统计学意义(P<0．001 试验的第12～36周两组全部接受每周1次的依那西普治疗，第36周时原治疗组和对照组患者的PASI评分下降75％的比例分别为69％和62％。试验的第36～48周重新随机分组观察撤药和重新治疗的反应，安慰剂组超过50％的患者在试验结束时能维持PASI下降大于75％，复发的患者重新接受4—8周的依那西普治疗后也很快获得满意疗效。此项研究中常见的不良反应有上呼吸道感染、头痛、腹痛、鼻炎、恶心、发热、皮疹、咽炎、流感样症状、皮肤感染等，有3例出现严重的并发症(卵巢囊肿、胃肠炎、肺炎)。阿达木单抗已被FDA批准用于小于4岁的幼年类风湿关节炎，但还未有用于儿童银屑病的报道。2008年底新上市的一种新的生物制剂ustekinumab，是一种IL一12、23的IgG单克隆抗体，已经在美国、加拿大和欧盟进入Ⅲ期临床试验，用于成人慢性斑块状银屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、多发性硬化，在成人银屑病的试验中取得了良好的疗效。欧洲正在开展其用于儿童银屑病的研究，在儿童患者中的安全性和有效性尚有待于进一步评估。

生物制剂最常见的不良反应是严重感染，其次影响中枢神经系统，如长期使用TNF拮抗剂发生多发性硬化、癫痫、帕金森病、脊柱炎。在使用TNF拮抗剂时要谨慎注射疫苗和使用其他免疫抑制剂。TNF拮抗剂可能引起儿童肿瘤，尤其是淋巴瘤，但是还没有研究表明其和肿瘤有直接的相关性。

其他疗法

3．1光疗：光疗是一种安全、有效的治疗方法，适用于皮损面积大于15％～20％体表面积，且对药物抵抗的寻常性患者。治疗光谱包括：广谱UVB(BB-UVB，280~320 nm)，窄谱UVB(NB-UVB，311~313 am)和UVA(320~400nm)。BB-UVB对点滴性疗效最好，儿童浸润较厚的斑块型则需要较高剂量和较长时间的治疗。因为补骨脂素的毒性作用，一般不推荐光化学疗法(PUVA)用于儿童。银屑病光疗法最大的进步则是NB-UVB的使用，有许多研究表明，NB-UVB的疗效比PUVA更好，且不良反应更小，目前已成为银屑病首选的光疗方法。Jain等报道NB-UVB用于20例6-14岁斑块状和点滴状儿童银屑病，每周2次，初始量50 mJ／cm2,每次递增10％，皮损清除90％时维持此时的剂量，减为每周1次维持1个月，此后每2周1次持续1个月，最后每个月1次，当皮损清除90％且没有新发皮疹出现超过1个月时停止光疗，连续半年每月复诊1次。结果：病灶清除时累积剂量1687~7509 mJ／cm2之间(平均4286.5±1522.1 mJ／cm2)，最高单次治疗剂量165～462 mJ／cm2之间(平均329.5±90.3 mJ／cm2)，治疗次数17-30次之间(平均24.24±3.7次)；80％的患儿对NB-UVB有反应，其中60％疗效极好(PASI评分下降90％以上)，15％较好(PASI评分下降70％～90％)，5％一般(PASI评分下降50％一70％)，10％治疗失败，10％发生红斑反应退出治疗，1例在治疗结束5个月后复发，提示NB-UVB治疗儿童银屑病安全、有效。

3．2健康教育：遗传是银屑病发病的决定性因素，近年来很多研究强调环境在银屑病的发生发展中起促进作用，过重的精神心理压力也会导致疾病向不利的方面发展。许多学者提出患儿本人和家长的心理负担和行为方式能影响疾病的转归，因此，在疾病的早期根据临床表现和年龄制定合理治疗计划的同时，应加强患儿家长和陪护人员的健康教育，这是儿童银屑病治疗不可忽视的一部分口l。

结语
儿童银屑病大部分属于轻至中度，局部治疗常可有效控制病情，一般预后良好，但同样存在易复发的难题。部分儿童随着年龄增长病情可能加重，除了局部治疗外还要酌情考虑系统治疗。随着银屑病分子遗传学和发病机制的进一步研究，儿童银屑病将会出现越来越多的治疗手段。