北京协和医院孙秋宁教授谈银屑病的治疗

2016-05-19 银屑病知识

关注银屑病患者的身心健康以及银屑病的生物制剂治疗
      北京协和医院  孙秋宁教授

      1银屑病患者承受着身体和心理双重疾病负担

银屑病是一种常见的慢性、炎性、全身性皮肤疾病，虽然与欧洲人相比亚洲斑块性银屑病发病率较低，但2008年中国六省市最新的银屑病流行病学数据与1987年银屑病全国流行病学调查结果比较，银屑病患病率呈增加趋势。绝大多数患者患有斑块型银屑病，并且男女患病率相同。调查显示，相比其他疾病，银屑病生活质量较低，同时几乎全部患者生活质量均受不同程度影响。
众多银屑病患者求医之路异常艰辛。他们不仅要面对瘙痒、出血、疼痛、发红、皮损、睡眠障碍和手足使用障碍等身体损害困扰，而且也羞于出现在公共场所，如试衣间和游泳池。当他们被孤立，甚至被歧视时，约1/3患者经历了抑郁及焦虑等心理问题，20%重度银屑病患者需要服用抗抑郁药，10%患者甚至失去生活信心有自杀倾向。有些患者甚至借助于吸烟、酗酒或暴饮暴食等方式减轻和逃避身体和心理的痛苦。此外，他们的求医之路同样异常艰辛，更有甚者失去理智服用偏方邪方。这些都严重影响患者的工作和学习，破坏家庭和睦，不利于人际交往，更不利于疾病的有效治疗，甚至会使银屑病复发、进展或其他疾病的发生，如糖尿病和心血管疾病。进一步加重患者及其家属的经济负担，从而导致生活质量下降。

2银屑病患者的福音——生物制剂问世

对于银屑病的治疗，目前临床中采取“阶梯”用药的治疗方案，轻度患者主要采用外用药物，重度泛发类患者则配合口服药物治疗。但由于长期应用口服药物缺乏组织特异性，会产生药物的不良反应，所以限制了其应用，如环保霉素有肝肾毒性，氨甲蝶呤有肝毒性和骨髓抑制，阿维A酸有致畸性。外用药对于皮损面积小且病情轻的患者效果较好，但对于皮损面积大且病情严重的患者，效果欠佳且长期应用易引起不良反应，此外，焦油制剂易着色且味重，使用不便，患者难以接受。一项欧洲回顾性研究结果表明，纳入5个国家的1281例银屑病患者，其中有32%患者的病损部位位于面部、皮肤皱襞和生殖器，所以对于外用药治疗敏感。73%患者对外用药治疗依从性差，其主要原因是有效性差、治疗不规范、外用药特性差和搽药费时间，尤其是病损位于以上敏感部位。光化学疗法( PUVA、UVB) 要求有相应的治疗中心，且有潜在的致光敏性和致癌性，不利于长期使用。尽管目前已有众多治疗银屑病的方法和药物，但疗效并不理想，或者在“便捷、安全”等方面存在着很大的缺陷。美国国家银屑病基金会调查研究显示，仅有26%患者对目前的治疗表示满意。
随着对银屑病免疫病理机制研究的不断深入，近来银屑病患者的曙光——生物制剂问世，它作用位点精确，使用方便，疗效可靠，毒副作用在可控范围内，尤其适用于中重度的银屑病患者。生物制剂的出现为银屑病的系统治疗开创了新纪元，目前获准用于银屑病治疗的生物制剂均显示出优于传统药物的疗效。

3生物制剂成为发达国家中重度银屑病患者的首选

美国皮肤病协会（AAD）2011年发布的《银屑病及银屑病性关节炎的指南》推荐将英夫利西单抗和乌司奴单抗作为治疗成人斑块状银屑病的一线药物。欧洲S3指南推荐英夫利西单抗为中重度银屑病诱导治疗，该药能获得快速明显的临床效果，如果治疗10-16周后，诱导治疗是成功的，可考虑维持疗法。从2003年FDA批准第一个生物制剂被治疗银屑病至今，生物制剂在国外的使用率逐渐上升，且迅速成为银屑病患者临床中的主要选择。
西班牙一项研究表明，2009年生物制剂使用率为57.5%，传统口服药物为33%，局部治疗药物为27%，光照疗法为11%。与传统制剂相比生物制剂使用率明显增加，究其主要原因，主要有以下6点：
1. 生物制剂可明显改善皮肤症状，美国一项回顾性研究表明，生物制剂治疗24周后的症状改善效果显著优于传统制剂。目前中国已完成英夫利西单抗和乌司奴单抗的Ⅲ期注册临床研究，英夫利西单抗一般给药1-2周后即可起效，第10周时，有81.0%的患者达到PASI 75；乌司奴单抗治疗第12周，有82.5%的患者达到PASI 75。
2.生物制剂安全性更好，无肝肾毒性，Restore1研究揭示了生物制剂治疗26周的不良反应发生率较低，其中英夫利西单抗在临床使用过程中，相比环孢霉素和甲氨蝶呤显示出更好的安全性，主要由于其不会产生肝、肾毒性和骨髓抑制作用，尤其美国FDA妊娠分级为B级。
3.生物制剂可以显著提高患者的生活质量，显著改善夫妻生活，患者满意度高。EXPRESS研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，结果显示，使用英夫利西单抗患者在第10、24周的DLQI评分较安慰剂组均有显著改善。中国的一项多中心、双盲、安慰剂对照的注册临床研究，结果显示，英夫利西单抗较安慰剂显著改善患者生活质量，使用安慰剂的患者在10周后改用英夫利西单抗亦获得很好的生活质量。
4. 生物制剂治疗更方便，例如，英夫利西单抗每2个月给药一次，乌司奴单抗则每季度给药一次，减轻了患者因为疾病治疗的负担。生物制剂依从性更好，芬兰的一项调查研究中生物制剂治疗依从性最高达100%。
5. 对关节症状的改善作用明显。临床实验证明，大部分接受英夫利西单抗治疗的类风湿关节炎患者关节组织受损程度均受到抑制，关节僵硬、疼痛和肿胀的情况得以缓解。一项II期双盲安慰剂对称交叉试验评估了乌司奴单抗治疗活动性银屑病性关节炎的疗效，第12周时乌司奴单抗组和安慰剂组达到ACR20分别为42%和14%。
6. 生物制剂可以间接减少患者的经济负担，银屑病患者由于疾病加重引起的合并症将带来更沉着的经济负担，银屑病导致的工作效率降低，也可增加患者间接经济负担。值得一提的是，虽然生物制剂昂贵的价格是银屑病患者最大的顾虑，但一项III期临床研究显示，英夫利西单抗可显著提高银屑病患者的工作效率。

4生物制剂在中国的发展之路

我国于2002年引进生物制剂，目前生物制剂在中国临床中还未普及使用。《中国银屑病治疗专家共识2014版》中强调各种治疗方法均以确保患者的安全为首要，不能为追求近期疗效而忽视发生严重不良反应。同时指出，目前国内已用于银屑病临床治疗或正在进行临床试验的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子α拮抗剂(英夫利西单抗、阿达木单抗)和白介素12／23拮抗剂（乌司奴单抗）。
生物制剂在中国治疗银屑病的应用范围还不是很广，主要可能与当地的医疗政策、医疗环境和医保政策、医生和患者对生物制剂的认知程度以及患者的经济情况有关。但在目前使用的生物制剂治疗银屑病的患者中，其疗效和安全性以及给患者生活质量带来的改善却获得了一致的认可。患者的皮损有了明显的改善，患者生活质量得到明显提高，甚至可达到正常人水平。生物制剂尤其适用于追求美观的中重度银屑病患者。中国一项多中心、双盲、安慰剂对照的注册临床研究结果显示，英夫利西单抗较安慰剂显著改善患者生活质量，使用安慰剂的患者在10周后改用英夫利西单抗亦获得很好的生活质量。 纽芬兰纪念大学皮肤病学ZX韦恩·格列佛指出，由于陈旧的临床思维和不必要的、复杂的处方和报销限制，许多国家的银屑病患者被剥夺了使用有效的新型生物制剂治疗的权利。银屑病患者预期寿命比未罹患者缩短十年，死因可能是心血管疾病，而治疗免疫介导的炎症可能降低罹患心血管疾病等共患病的风险。如果医生不再把银屑病当成简单的皮肤疾病来治疗，而将其看成是一种潜在的慢性炎症性疾病的皮肤表现，那么就将促进生物制剂的使用。
对于银屑病患者而言，治疗银屑病最为理想的状态就是有一劳永逸的特效根治药，但到目前为止尚无真正能够根治银屑病的特效药物出现，包括生物制剂。但是生物制剂的疗效快速、明显、不易复发，无肝肾毒性已经得到社会的认可。因此，要根据每个患者具体情况，制定个体化的治疗方案尤为重要。