Advance in Psoriasis in 10th Congress of the European Academy of Dermatology and Venerreology
郑茂荣，聂本勇
ZHENG Maorong,NIE Benyong
［摘 要］ 介绍2001年10月在慕尼黑召开的第10届EADV中的银屑病进展、涉及银屑病的免疫、外用药治疗，外用钙泊三醇软膏联合口服延胡索酸酯片疗法，SDZ ASM 981外用与内服等。
［关键词］ 银屑病；EADV
［中图分类号］ R 758.63
［文献标识码］ A
［文章编号］ 1001-7089(2003)03-0205-02
第十届欧洲皮肤病及性病学术会议(EADV)于2001年10月在德国慕尼黑召开，现将其中关于银屑病的内容介绍如下。
1 银屑病与免疫
银屑病是一种可能由自身激活T细胞介导的自身免疫疾病，皮损内出现活化记忆性效应T细胞(CD45RO+)浸润，血液内T细胞亚型存在数量和功能上缺陷，同时伴有细胞因子表达异常，皮损内树突状细胞数量和表型亦异常。
应用免疫荧光试验，乌克兰Barabanchik等证实46例Ⅰ型和Ⅱ型银屑病患者的淋巴细胞亚群存在异常，Ⅱ型银屑病患者体内CD+8细胞(37.2±3.1)、NK细胞数(26.2±1.8)增加，淋巴细胞细胞毒指数为(58±4%)；Ⅰ型银屑病患者的CD+4细胞数(61.2±7.5)增加，NK细胞数(10.2±2.2)和淋巴细胞细胞毒指数(21±2.3)下降。其他研究者证实儿童银屑病患者血清CD20水平增高，总CD3水平下降，免疫调节指数升高；血CD+8细胞数(3.8±1.6%)降低，正常值为2.18%～35.2%；半数以上患儿血液内CD3+细胞数降至(3.9±5.9%)(正常值：63.0%～79.5%)。作者认为通过评价患者的个体免疫，可为合适的免疫治疗提供适应症。
银屑病皮损内RFD1+、HLA-DR+和CD+45树突状细胞(DC)数增高；异位性皮炎患者皮损内RFD1+ DC亦增加。捷克Stork等证实银屑病皮损内独特DC亚型为Fcepsilon RIalfa-FXⅢa+ RFD+1细胞，而FcepsilonRIalfa+FXⅢa+RFD1+DC主要见于异位性皮炎患者皮损内，这2个DC亚型是否为同一细胞系的功能表型或是2个不同DC亚型尚需进一步研究。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种参与炎症和免疫反应的细胞因子。波兰Chodorowska等应用ELISA方法检测到活动期中重度或重度男性银屑病患者血浆GM-CSF水平(24.55±15.02 pg/ml)显著高于健康对照者(4.33±4.82 pg/ml，P＜0.001)；经局部治疗、维A酸类、PUVA、Re-PUVA、MTX和环孢素A治疗后，病情缓解的患者血浆GM-CSF水平(2.02±3.82 pg/ml)低于健康人(P＜0.02)。
血管内皮细胞生长因子(VEGF)和巨噬细胞趋化蛋白1(MCP-1)可能参与银屑病皮损内微血管的形成。中国杭州Zheng等的研究表明银屑病患者血清中VEGF明显高于健康人(P＜0.01)；MCP-1水平亦升高，但与健康人之间差异无显著(P＞0.05)。免疫染色表明MCP-1位于皮损区的全层表皮；而未受累皮肤与正常皮肤相似，主要见于基底层或基底上层；VEGF在患者皮损和非皮损区的表达显著高于正常皮肤，但银屑病角质形成细胞表达的VEGF和MCP-1与PASI之间无相关关系。
2 银屑病的治疗
2.1 免疫治疗 Alefacept是一种重组的人LFA-3／IgG1融合蛋白。作为一种CD45RO+ T细胞的选择性免疫调节剂，Alefacept通过与T细胞上的CD2结合而抑制T细胞共刺激信号并可逆地减少记忆性效应T细胞，以达到治疗银屑病的目的。因为在银屑病损害中CD45RO+ T细胞占优势。
美国Tenhoor等在男性健康志愿者中证实能较好地耐受Alefacept；30 s静脉冲击或肌肉注射给药其生物学活性和药物动力学变化优于静脉推注；受试者体内均无Alefacept抗体。最常见的不良反应是头痛、咽炎、皮炎和肌肉痛。肌注者无局部毒性反应。
美国Krueger等在229例慢性斑块型银屑病患者中进行的Ⅱ类试验，30 s静脉冲击给药，剂量分别是0.025mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg，每周1次，1个疗程12周；治疗结束后，“皮损消除或几乎消除”的患者在平均数为10个月(6～18月)内无需再次接受Alefacept治疗；所有银屑病患者均能较好地耐受Alefacept治疗；Alefacept对CD45RO+ T细胞选择性调节结果与临床PASI评分减少之间存在相关关系。
美国Ellis等和美国Lebwohl等报道慢性斑块状银屑病患者经1个疗程(12周)Alefacept(7.5mg，1次/周；30 s静脉冲击)治疗结束后12周或更长时间病情复发者，再次接受同样剂量、疗程和给药方法的第2疗程Alefacept治疗；两次治疗间Alefacept的疗效和安全性相当，患者对第2次治疗反应更迅速。最常见的不良事件是咽炎、意外损伤和鼻炎。每次治疗期间平均淋巴细胞数下降相似，但未超过正常值的下限；未发现机遇菌感染和银屑病反跳现象。
目前，有关Alefacept疗效和安全性的三期试验正在进行。
儿童银屑病患者体内T淋巴细胞存在数量和功能缺陷，经免疫治疗后可获恢复。乌兹别克斯坦Shadiev等给银屑病患儿2次/d口服一种粉末包装的免疫刺激剂—VIUSID(西班牙Catalysis商行产品)10～12天后，患儿血中0-淋巴细胞亚群、CD3和CD20恢复正常，复合疗法疗效提高，治疗时间缩短，病情缓解时间延长。乌兹别克斯坦Asedora等观察了非药物的免疫纠正方法——共振红外线疗法(RIT)对102例儿童银屑病患者(男48例，女64例；年龄3～14岁)T细胞免疫特征的影响。结果表明，RIT对患者的免疫状况有重要影响，可使患者的CD3+细胞数恢复至正常范围，使CD+8细胞数升高至接近该年龄组的正常范围。
2.2 外用药治疗
2.2.1 Daivobet软膏 钙泊三醇和二丙酸倍他米松是两种具有不同作用机制的有效的治疗银屑病的外用药物。最近，一种新型赋形剂的研制成功可以使二者在同一种基质中保持最佳稳定性，由此研制出一种含钙泊三醇(50 μg/g)和二丙酸倍他米松(0.5 mg/g)的新型外用治疗银屑病的药物——Daivobet软膏。
法国Traulsen等已证实Daivobet软膏中二丙酸倍他米松的生物学利用度等同于单独外用二丙酸倍他米松。美国Douglas等报道对1 106例寻常型银屑病患者的试验中，每日外用2次Daivobet软膏，结果显示Daivobet组PASI评分下降平均百分率高于钙泊三醇组及二丙酸倍他米松组；Daivobet软膏治疗结束后患者可以安全地过渡到单用钙泊三醇维持治疗；外用Daivobet软膏治疗所致的皮损/皮损周围不良事件发生的频率低于钙泊三醇。法国Traulsen等报道其致皮肤萎缩作用与单用二丙酸倍他米松相似。丹麦Guenther等的1份临床研究表明寻常型银屑病患者每日外用1次Daivobet软膏与应用2次的疗效相似。
2.2.2 骨化三醇软膏与他卡西醇软膏 骨化三醇(calcitriol)是一种维生素D衍生物。法国QueilleRoussel等在评价局部皮肤耐受性研究中，健康志愿者接受骨化三醇软膏(3 μg/g)封包，每周5天，连续3周。结果显示骨化三醇软膏平均累积刺激指数(MCII)为0.18，低于市售钙泊三醇软膏和霜的MCII(分别为0.50和0.23)。研究过程中17例发生与试验配方无关的不良反应(头痛10例、疼痛3例、咽痛1例、静脉功能不全1例、腹泻1例和消化不良1例)。研究者评价骨化三醇软膏、钙泊三醇霜无刺激，钙泊三醇软膏为低刺激。
在评价骨化三醇软膏(3μg/g)维持治疗银屑病的疗效和安全性研究中，法国Dubertret等报道骨化三醇软膏(3μg/g)、钙泊三醇(50μg/g)软膏与0.05%丙酸氯倍他索联合治疗轻至中度慢性斑块状银屑病2周或4周，均可获得良好疗效，维持治疗8～10周可进一步提高疗效，维持治疗期间疾病的复发率两者之间无差异，不良反应的发生率两者相当。
西班牙Lecha等应用他卡西醇软膏(tacalcitol,4 μg/g)治疗斑块状银屑病2个月，红斑全部消退，鳞屑消退55.4%，厚度减少51.7%。
2.2.3 钙泊三醇软膏联合糖皮质激素 钙泊三醇软膏联合氯倍他索或糠酸莫米松顺序治疗稳定期斑块状银屑病(最大受累体表面积＜20%)，第一阶段，患者早晨使用1次糖皮质激素，晚上外用钙泊三醇软膏；第二阶段，周1至周5每日外用钙泊三醇软膏。根据治疗反应，第一、二阶段治疗持续2～5周。结果显示应用糖皮质激素和钙泊三醇软膏联合顺序外用可有效地治疗稳定期斑块状银屑病。
2.2.4 钙泊三醇软膏联合延胡索酸酯 法国Gollnick等证实外用钙泊三醇软膏(2次/d)联合口服延胡索酸酯片(FAE，剂量从105 mg/d逐渐增加到1075 mg/d)治疗慢性斑块状寻常型银屑病，其疗效和安全性均优于FAE单一疗法。
2.3 SDZ ASM 981治疗银屑病及其作用机制 德国Mrowietz等报道1% SDZ ASM 981试验性软膏外用或封包治疗斑块状银屑病亦可获得较好治疗效果，但不及钙泊三醇和氯倍他索软膏。
澳大利亚Rappersberger等观察银屑病患者接受SDZ ASM 981(30 mg 1次/d、20 mg 2次/d、20 mg 2次/d)治疗的银屑病患者皮损内CD3+、CD+8淋巴细胞显著减少；对CD+1朗格汉斯细胞无影响；各组患者皮损内Ki-67、角蛋白16、套膜蛋白(involucrin)、HLA-DR、ICAM-1、CD31阳性染色明显减少；血管相关抗原CD31、CD34染色结果显示真皮乳头层血管增生被完全抑制，而且30 mg 2次/d组患者皮损内CD+4淋巴细胞数明显减少，提示每日口服SDZ ASM 981 30mg 2次/d可完全逆转银屑病的临床表型。
3 影响银屑病复发的因素通过分析197例成人和24例儿童慢性斑块状银屑病住院患者上呼吸道病原微生物培养结果，斯洛文尼亚Bartenjev等发现68%的成人和54%的儿童患者具有上呼吸道链球菌和/或葡萄球菌亚临床感染(对照组为11%)，认为持续上呼吸道链球菌和葡萄球菌亚临床感染不仅与点滴状银屑病有关，亦是促使慢性斑块状银屑病复发的重要因素。
此外，西班牙Snchez-Aguilar等报道Zumbusch型脓疱型银屑病的发作或加剧与胆汁郁积性黄疸和嗜中性细胞胆管炎有关。意大利Guemero等报道1例40岁男性轻型银屑病患者因全心炎进行静脉内推法免疫球蛋白而诱使银屑病加重。亦有报道PUVA治疗可激发红皮病。
志谢 感谢法国薇姿公司提供文献资料。
［收稿日期］ 2002-11-22
［修回日期］ 2003-03-22
［作者单位］ 第二军医大学长海医学皮肤科，上海 200433
［作者简介］ 郑茂荣，男，上海市人，教授，主任医师，博士生导师。 |
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