十年回顾生物制剂对皮肤病学医疗实践的影响(上部）

近10年来，生物制剂逐渐成为治疗银屑病的主力军，国外最新文献《Ten Years On The Impact of Biologics on the Practice of Dermatology》，从各个方面详细回顾了生物制剂对皮肤病学医疗实践的影响，是一篇值得细读深究的好文章。本文特摘选了其中的精彩内容：①生物制剂的引入，目前已有的生物制剂（②靶向T细胞篇，③靶向TNF-α篇），④生物制剂治疗银屑病的长期安全性，⑤生物制剂对银屑病患者生活质量的影响，⑥银屑病靶向治疗药物展望，⑦银屑病相关生物制剂的过去、现在和未来。

第一部分：生物制剂的引入

生物制剂治疗银屑病的潜力

银屑病是一种慢性遗传性炎症性疾病，世界范围内大约有2%~3%的人群罹患该病。男女发病无明显差异，且患者通常在40岁之前发病。该病以红斑、鳞屑等特征性皮肤损害为临床基本表现，这种病变可发生于身体表面的任何部位或者整个身体表面，但最常见的是膝肘和头皮。10%~30%的患者可能会出现银屑病性关节炎（PsA）。除体征外，银屑病还会影响健康相关的生活质量（HRQOL），影响程度甚至相当于其他重大的全身性疾病。并且，银屑病导致的疾病状态有可能会增加患者的患病率和死亡率，降低其生活质量（QOL）。越来越多的证据表明，那些可增加心血管相关疾病发生风险的已确立的合并症，如高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖等，银屑病与之存在一定的联系。研究者仍在继续汇集银屑病患者群体死亡率升高的证据。

过去10年间，随着对银屑病发病机制的不断深入探索，生物制剂也相应被引入银屑病的治疗中。通过单克隆抗体选择性地（即靶向）作用于细胞因子（如肿瘤坏死因子-α[TNF-α]、白介素[IL]-12和IL-23）或细胞表面受体（如白细胞功能抗原[LFA]-1和LFA-3），证实了免疫系统失调在银屑病的发病过程中具有至关重要的作用的临床设想。事实上，基于单克隆抗体的生物制剂已为皮肤病学家提供了多种临床工具，据此他们能在很大程度上控制银屑病症状以及全身性炎症和相关合并症。

然而，仍然有越来越多的证据表明，这些神奇药物的潜力并未得到充分发挥，因为全球范围内银屑病患者的治疗情况仍然很不乐观。2003年至2011年，美国国家银屑病基金会进行的一系列调查，结果显示中重度银屑病患者中高达30%的人未接受任何治疗，20%以上的人仅接受外用药物单一治疗。此外，有50%以上的患者对治疗效果不满意。在巴西，实际的临床实践和相关指南给出的推荐方案之间，也存在着类似的差异，这给优化患者护理造成了负面影响。出现这种不一致的原因包括：对目前可用的治疗方案不清楚；对治疗的应用或者监测理解不够；对不良反应的顾虑；疗效不佳；医保不能覆盖或者患者无力支付推荐的生物制剂所需的费用。

这些发现引出了一个问题，即2003年开始大力宣传的疾病管理新时代是否已经真正实现。因此，我们需要重新审视生物制剂开发的依据，根据临床试验和上市后的数据集探讨目前可用的药物，并从患者管理的角度来评价这些药物对皮肤病学医疗实践的影响。

生物制剂的开发

生物制剂是利用生命系统（如动物或者植物细胞）生产的有机分子形成的生物聚合物。它们的出现源于人类对疾病基础生物学的理解，以及靶向针对细胞过程中特定元素的蛋白质进行工程化处理的发展。

1975年，诺贝尔奖获得者Kohler和Milstein首次报告了这一技术。他们的发现使人们可以将产生抗体的脾细胞与永生的骨髓瘤细胞系进行融合，从而可大量生产单克隆抗体。

目前用于治疗银屑病的生物制剂主要是根据这种抗体技术实现的，这些蛋白质能够与特定受体或者细胞因子结合。生物制剂在设计和结构上具有很高的变异性，这些特征决定了不同药物在功能和疗效上的差异。举例来说，英夫利西单抗是一种嵌合型鼠/人单克隆抗体（英夫利西单抗2013年8月在中国已经上市，获准用于银屑病的治疗）；依那西普是一种受体/抗体融合蛋白；而阿达木单抗和乌司奴单抗均是完全人源化的单克隆抗体。它们的功能以及与机体的相互作用不仅依赖于氨基酸数量和序列，还依赖于其生产者所赋予的翻译后修饰（例如：折叠和糖基化）。每种生物制剂都是独一无二的，这表现在其结合特异性、亲和力和耐受性方面的差异，这些特征将会影响患者的临床结局。

大部分生物学候选药物是通过选择性的作用机制而发挥治疗作用的，这种作用机制来源于人们对疾病发生过程中相关的细胞因子或者细胞靶点的深入了解。因此，生物制剂有望突破传统药物在安全性上的局限，同时解决银屑病慢性化管理，从而为患者带来持续性的缓解作用。

[此贴子已经被作者于2015-1-21 11:26:36编辑过]

第二部分：靶向T细胞篇

与每种生物制剂独一无二的结构和功能一致的是，已获批的用于治疗银屑病的生物制剂在为支持产品注册而进行的关键性试验中表现出了广泛的临床应答。其中，以T细胞为靶向的生物制剂有

阿法赛特(Alefacept)

阿法赛特是第一个在美国获批的生物制剂，2003年1月被批准用于治疗中重度慢性斑块型银屑病成年患者，但该药于2011年被生产商撤出市场。阿法赛特是一种重组的嵌合型融合蛋白，由人LFA-3的细胞外CD2结合部分和人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc（铰链区，CH2和CH3结构域）部分组成。LFA-3通过与效应记忆T淋巴细胞上的CD2受体结合，从而抑制这些细胞，进而限制炎症的扩散。阿法赛特可通过肌内（15 mg）或者静脉内（IV，7.5 mg）给药，每周注射一次，一个疗程注射12次。尽管接受阿法赛特治疗后出现应答的患者比例相对偏低，但的确有部分患者（～20%）出现了高水平应答，而且根据银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）-75判断，治疗应答的持续时间较长，为2.0至3.5个月，偶尔可达1年。接受阿法赛特治疗的应答者队列，其基因表达谱一致，均表现为T细胞受体以及CD2和CD3共刺激分子的编码基因被抑制。这提示我们，如果想要获得最佳的阿法赛特（以及其他的生物药物）应答，可能需要根据治疗前的基因表达的分析结果，对应答患者进行分类。

依法利珠单抗(Efalizumab)

依法利珠单抗是一种重组的人源化IgG1单克隆抗体，可以和人CD11a结合，其中CD11a是所有白细胞中表达的LFA-1的一个亚基。依法利珠单抗的作用机制是抑制LFA-1与胞间粘附分子-1的结合，从而抑制T细胞活化、粘附和迁移至炎症部位，包括银屑病皮肤。2003年为了支持依法利珠单抗的注册，在慢性稳定性斑块型银屑病的成年患者中进行了4项对照研究。

患者每周接受一次1 mg/kg或者2 mg/kg药物治疗或者安慰剂治疗，连续用药12周。这4项临床试验中，获得PASI-75应答的患者比例在22%至39%之间。临床用药过程中，依法利珠单抗在部分患者中造成的各种不良事件

（AEs），包括严重感染、恶性肿瘤和免疫抑制；以及值得注意的血小板减少、溶血性贫血和特征性的银屑病恶化。随着依法利珠单抗暴露时间的延长，还有3名暴露时间达3年以上的患者出现了进行性多灶性白质脑病（PML）。这些事件最终造成生产商于2009年主动将依法利珠单抗撤出市场。

乌司奴单抗（Ustekinumab）

乌司奴单抗是新近出现的治疗银屑病的生物制剂，于2009年在美国和欧盟获得注册。乌司奴单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，可以和p40蛋白亚基特异性结合，该亚基是细胞因子IL-12和IL-23的组分之一。乌司奴单抗通过这种方式抑制人IL-12和IL-23与天然杀伤（NK）细胞和T细胞上的同源受体间的结合，IL-12的受体为IL-12Rβ1/β2，IL-23的受体为IL-12Rβ1/23R。IL-12和IL-23是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答，例如天然杀伤细胞活化和CD4+ T细胞分化和活化。已有文献报告称，银屑病病变处IL-12和IL-23的表达水平升高，这些细胞因子的水平可能和疾病严重程度有关。有两项涉及2000多名受试者的随机对照临床试验，

为乌司奴单抗在银屑病治疗方面的注册工作提供了数据支持。受试者被随机分配至安慰剂、45 mg或者90 mg乌司奴单抗治疗组，于第0、4和16周接受皮下给药治疗。第12周，PASI-75改善的受试者比例为66%至76%。体重为100 kg或以下的受试者对45 mg或者90 mg剂量水平的应答是相似的，但体重大于100 kg的受试者中，90 mg剂量组的应答率（68%–71% PASI-75）高于45 mg剂量组（49%–54% PASI-75）。经过52周的治疗后，在达到PASI-75的受试者中，有89%的受试者继续给药后仍然有应答。这些结果阐明了靶向IL-12/23在银屑病治疗方面的有效性，并且还为我们了解这些细胞因子在银屑病的病理生理学机制中的作用提供了更多线索。与乌司奴单抗使用有关的最值得注意的不良反应包括严重感染、恶性肿瘤、超敏反应和可逆性后部白质脑病。

第三部分：靶向TNF-α篇

与每种生物制剂独一无二的结构和功能一致的是，已获批的用于治疗银屑病的生物制剂在为支持产品注册而进行的关键性试验中表现出了广泛的临床应答。其中，以肿瘤坏死因子-α为靶向的生物制剂（英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗）出现于阿法赛特和依法利珠单抗初始注册之后。靶向TNF-α来治疗银屑病的依据是人们研究发现，银屑病患者的银屑病皮肤病变处和血液中这种细胞因子的水平升高。通过回顾性分析可以断言，抗TNF-α药物在治疗银屑病皮肤病变、起止点炎、指（趾）炎以及关节疼痛方面具有显著的疗效，重要的是这类药物可以抑制关节损伤的放射影像学进展。

英夫利西单抗（Infliximab）

1.作用机制

英夫利西单抗（该药物于2013年8月份已获批银屑病适应症）是一种嵌合型单克隆抗体，可特异性地结合可溶性以及膜结合型的TNF-α，从这个角度来讲，和依那西普相比，英夫利西单抗具有更加严格的特异性。英夫利西单抗有可能抑制多种功能，包括促炎细胞因子（例如：IL-1、IL-6）的诱导、白细胞迁移的增强和内皮细胞以及白细胞中粘附分子的表达、中性粒细胞的活化和嗜酸性粒细胞的功能活性、急性期反应物的诱导以及滑膜细胞和/或软骨细胞产生的组织降解酶。由于英夫利西单抗可以和细胞上已经与其同源配体结合的TNF-α结合，因此这种药物还可以诱导细胞凋亡，进而造成细胞裂解，这被认为是这种药物的作用机制之一。

2.临床研究
两项涉及1213名中重度银屑病患者的3期试验研究中，患者于第0、2和6周，接受3 mg/kg或者5 mg/kg英夫利西单抗（IV输注），之后采用维持给药方案进行治疗，每8周为一个周期。第10周主要终点时，3-mg/kg剂量组达到PASI-75应答的患者比例为70%，而5-mg/kg剂量组的比例为75%至80%。此外研究还表明，随着时间的推移，患者的应答减弱，这和其他生物制剂的结果相似，第10周达到了PASI-75应答的患者中，至第52周61%的患者仍然可以达到这种应答。

依那西普（Etanercept）

1.作用机制
注册的第一种TNF生物制剂依那西普是p75 TNF受体的可溶性形式，通过与人IgG1 Fc区域结合而更加稳定，可与细胞表面TNF受体竞争相关配体。依那西普发挥功能的方式是与TNF-α或者TNF-α（淋巴毒素α）结合，从而使目标细胞因子失活。这种效应可改变中性粒细胞迁移以及树突状细胞和T细胞成熟，从而抑制全身性炎症。目前，向患者提供的依那西普通常是单次使用的预充填注射器或者单次使用的自动注射器，用于皮下给药。

2.临床研究
有两项涉及1200多名患者的关键性对照临床试验评价了依那西普。主要终点时，接受每周两次50 mg药物治疗的患者中，达到PASI-75的患者比例分别为46%和47%。对于接受每周两次25 mg药物治疗的患者，每项研究中达到PASI-75应答的患者比例为32%。24周内评估依那西普的应答，接受每周两次50 mg药物治疗的患者中，有59%达到了PASI-75应答，接受每周两次25 mg药物治疗的患者中，有44%达到了PASI-75应答。然而，从第12周开始给药剂量由50 mg降低至25 mg的患者中出现了无应答现象，91名患者中仅70名（77%）在第24周仍然具有PASI-75应答。

阿达木单抗（Adalimumab）

1.作用机制
阿达木单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，可特异性结合TNF-α，从而阻断TNF-α与细胞表面TNF受体之间的相互作用。与英夫利西单抗一样，阿达木单抗可结合可溶性以及受体结合型的TNF，在有补体存在的情况下造成细胞裂解。

2.临床研究
有两项涉及1696名中重度慢性斑块型银屑病受试者的随机对照试验评价了阿达木单抗的安全性和疗效。第0周，患者接受初始剂量为80 mg的皮下注射阿达木单抗治疗，随后每两周一次接受40-mg药物治疗。这些试验即研究1和2的主要终点，即从基线至第16周达到PASI-75应答的患者比例分别为71%和78%。在第33周至第52周可以维持PASI-75应答的受试者比例相当于第16周达到PASI-75应答的受试者的79%。与大部分固定剂量药物相同，体重偏高患者（>125 kg）的应答更弱。有趣的是，第16周达到了PSAI-75应答的受试者中，即使从第33周开始接受安慰剂治疗，但到了第52周仍有43%的受试者可以维持PASI-75应答，这也许意味着该药物对部分患者的天然疾病进程有影响。

培化舍珠单抗（Certolizumab）

目前仍在开发用于银屑病治疗的第四种TNF类药物。培化舍珠单抗（CZP）是一种聚乙二醇修饰的抗TNF药物，包括靶向于TNF-α的抗体Fab’部分，为了确保药物的稳定性，对其进行了聚乙二醇修饰。有一项涉及176名中度至重度银屑病患者的2期对照试验研究了CZP。患者于第0周接受安慰剂或者400 mg CZP治疗，随后每两周一次接受皮下安慰剂或者CZP（200或者400 mg）治疗，直至第10周。在第12周主要终点时，200-mg和400-mg剂量组分别有75%和83%的患者达到了PASI-75应答，而安慰剂组的比例仅为7%。CZP 200-mg、CZP 400-mg和安慰剂组分别有3%、5%和2%的患者出现了严重AEs（SAEs）。
关于生物制剂的安全性问题
目前已很明确上述药物在治疗银屑病方面的有效性，其中以英夫利西单抗为佳。另一个最受关注的问题是药物的安全性，靶向TNF-α类生物制剂中普遍存在的不良反应有感染、恶性肿瘤、超敏反应、血细胞减少等。各药物在安全性上孰优孰劣，我们将在下一次的推送中为大家讲解。

第四部分：生物制剂治疗银屑病的长期安全性

判定生物制剂是否适合作为银屑病的维持治疗方案，需要在较长的时间跨度内进行研究。很多目前已获批的生物制剂已接受并将继续接受上市后随访研究的检验。新的生物制剂获得监管批准后，生产商需要通过对照试验或者更加典型的是，通过注册研究对其生产的药物进行持续性的研究。

多年来关于生物制剂在实际临床工作中应用情况的数据正在不断涌现。其中一个实例是强生申办的一项为期8年的有关银屑病纵向评估和注册的国际性研究（PSOLAR），该研究纳入12,000名正在接受或者准备接受全身

药物治疗的目标患者。目前有关PSOLAR中药物使用情况的数据仍在统计中，但研究人员已报告了研究设计和注册患者的人口统计学参数。

此外，还有几项全国性的注册研究对生物制剂的使用情况进行了持续评价和长期追踪。英国皮肤病学家协会发起了一个生物干预药物注册库，主要采集生物制剂和传统全身治疗药物的长期安全性数据。另外，很多长期

用药研究主要关注生物制剂治疗银屑病的安全性特征。近期发表的一项这类研究中，研究者在2005年2月至2010年4月间对173名银屑病患者进行了5年的前瞻性随访，仅评价了生物制剂的安全性，结论是这些生物制剂的安全性特征是有利的，治疗相关的SAEs发生率较低。此外，研究表明TNF抑制剂的使用可以降低银屑病患者心肌梗死（MI）的发生风险。2004年至2010年间，研究者进行了一项时间跨度为6年的回顾性队列研究，探讨了TNF抑制剂药物对MI的影响。来自Kaiser Permanente Southern California健康系统的研究群体共计包括8845名患者，分为TNF抑制剂组、口服/光疗组和外用制剂组。调整MI风险因素之后，TNF抑制剂组的MI风险比外用制剂队列低50%。为了更清楚地确定TNF治疗在降低全身性炎症疾病患者中重大心血管不良事件发生风险方面的潜力，今后还需要在这一领域进行更加全面的研究。

各生物制剂的长期安全性研究

英夫利西单抗的安全性

研究者已经在罹患银屑病的特定群体中针对英夫利西单抗进行了5年以上的研究。这项对照试验包括54名日本患者，研究者进行了78周的英夫利西单抗安全性观察。这项研究为英夫利西单抗用于银屑病治疗的长期安全性提供了数据支持，阐明了在长达78周的时间内，患者基本上可以很好地耐受英夫利西单抗。乌司奴单抗的安全性目前已经在800名患者中（其中517名已完成了研究）对乌司奴单抗进行了5年的评价。在这5年的连续治疗期间，乌司奴单抗可以在银屑病患者中维持稳定的疗效和安全性特征，这些数据与产品注册时进行的更短期关键试验的观察结果是一致的。这些结果有助于皮肤病学家判断这些生物制剂，例如乌司奴单抗用于银屑病患者治疗时成功的可能性。乌司奴单抗是一种有效的、具有良好耐受性的治疗方案，适用于中度至重度银屑病患者的长期管理。

依那西普的安全性

研究者已经在对照试验的开放标签扩展阶段针对依那西普进行了长达4年的研究。已经完成治疗方案的108名患者中，SAEs（感染、恶性肿瘤或者心血管事件）的发生率并未随着时间的推移而升高。就感染而言，每100患者-年的AEs例数为96.9，严重感染的发生率为0.9/100患者-年，其中严重感染包括支气管炎、蜂窝织炎、筋膜炎、憩室炎、肠炎、鼻咽炎和病毒性脑膜炎。这项研究中最常见的感染是鼻咽炎和上呼吸道感染。未发现机会

感染或者结核病复活。恶性肿瘤的发生率与一般人群相似，持续暴露于依那西普的情况下，发生率并未升高。整个研究期间发现了19例恶性肿瘤，未发现恶性黑色素瘤或者淋巴瘤。这项研究中出现了几例心血管事件，但是与依那西普给药时间不吻合。

阿达木单抗的安全性

经过52周的银屑病关键试验之后，研究者对继续接受阿达木单抗治疗的银屑病患者进行了3年多的研究，是REVEAL对照临床试验的开放标签扩展阶段。数据表明此阶段阿达木单抗的不良反应事件（AE）特征与REVEAL试验

初始对照阶段的结果是一致的，但发生率有所下降的，整个研究期间的发生率为245例事件/100患者-年，初始REVEAL试验的结果为399例事件/100患者-年。随着阿达木单抗暴露时间的延长，患者停药的发生率下降。在扩展研究阶段未发现结核病、狼疮样综合征、脱髓鞘病。另外，长期扩展研究和对照REVEAL试验中，感染、恶性肿瘤和心血管事件的发生率是相似的。

来源：由银屑病知识汇编自Ten Years On The Impact of Biologics on the Practice of Dermatology. Dermatol Clin. 2015

 待续--

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楼主辛苦，

好专业啊！感谢小松！