[原创]生物制剂 我的理解 以及基因资料

基因治疗资料来源网络  生物制剂（第三版）原创  
银屑病遗传和基因研究   抗体  靶位特异性的生物制剂 资料来源论文库
本人既非专业医师也不是生物专家  所以文章仅供参考 转载请注明来源
感谢墨墨师姐的资料以及各种版主嘉宾的支持

[此贴子已经被作者于2006-7-13 16:06:16编辑过]

生物制剂 我的理解 仅供参考
我一直说生物制剂慎用，很多病友问我为什么，本来想在网上查找相关的资料，可近些天在网上所获甚少，同时因为现在也不在学校，也不能利用图书馆资源和请教老师，无奈就把我的理解写出来，当然错误是不可避免的，所以仅供大家参考，也希望大家提出宝贵的意见。
生物制剂的起源
首先我们来认识一下生物制剂的起源，上世纪英美科学家沃森和克拉克提出DNA分子双螺旋结构（后两人因此获得诺贝尔奖），人类进入分子生物学阶段，随着一些基础理论的解决，生物类制剂也提上日程，值得一提的最初中国在这方面走在世界的前列，上世纪60年代中国科学家率新人工合成牛胰岛素，但后来因为种种历史原因，中国在生物学方面远远落后国际社会。
生物制剂名词解释
生物制剂是从动物组织提取或利用重组DNA技术大规模合成具有一定药理作用的生物蛋白质分子，具有模拟或干扰体内某种蛋白质分子的功能。根据其生物学特性可分为三类:单克隆抗体、Ig融合蛋白及重组人源细胞因子。
银屑病的生物制剂
随着对银屑病关键环节研究的进一步深入，己研制出不同靶位的生物制剂。针对生物靶位的不同，可将银屑病生物制剂分为抑制T细胞活化、增殖和共刺激，直接杀伤活化的T淋巴细胞，抑制炎症介质和调节细胞因子平衡四大类药物。

生物制剂作用原理
下面我们就了解一下生物制剂的作用原理，它直接作用人体内环境（体液，组织液，淋巴），改变人体微循环,作用快，效果明显。生物制剂起效快的最大特点恰恰就是最大的缺点，它直接作用内环境，短时间打乱了人体内的平衡，造成人体的依赖性，相当长的时间难以重塑人体内部环境的动态平衡。
多利羊和转基因食品
上世纪九十年代的克隆羊多利曾经风光一时，可结果呢，人道毁灭，多利羊的寿命远短于同类物种，并且有多种免疫类疾病。现在对于转基因食品的争论一直没有停止，转基因食品到底有害没害，谁也说不清楚，只有时间才能证明这一切，目前欧盟明确要求企业,如果食品原料中有转基因类物质需要明确标明，便于消费者选择,这也部分的说明转基因食品安全的不确定性。
客观结论和远景展望
比较客观的就是生物制剂发展的时间比较短,现阶段生物制剂的临床研究还不够成熟，部分处于临床研究阶段，临床大规模的使用还需要更深入的研究和探索，同时缺少必要的长期的药理报告.很多副作用影响需要时间来实践证明.
现在生物制剂也为银屑病的治疗提供了有效、耐受性好和方便的方案，随着对银屑病免疫发病机制的深入研究，对关键环节的进一步明确，相信一定会出现更多的用于治疗银屑病的生物制剂，应用前景将更为广阔。

[此贴子已经被作者于2006-7-13 16:01:12编辑过]

基因治疗指的是在DNA 水平上对异常基因进行修饰以达到纠正基因缺陷所导致的一系列病理生理的治疗。基因治疗包括基因修正、基因替换和基因增补。基因修正指的是对有缺陷的基因进行原位修复,基因替换指的是用正常的外源基因来替换有缺陷的基因,而基因增补则不需要去除异常基因,而是另外转入与缺陷基因同源的有功能的基因来弥补功能缺陷。目前基因治疗的方法有体内法和体外法。体内法指的是直接将目的基因导入体细胞。此法相对简单,但转导效率不高,基因表达短暂。体外法是指从机体内取出靶细胞,在体外进行培养并插入目的基因,然后将这种经过修饰的细胞移植回病人体。此种方法转导效率高,并能以稳定的方式表达基因产物。基因转移有许多方法,目前基因插入主要采用生物学方法,主要是以病毒为载体进行基因转移。在基因治疗中病毒载体的选择主要是根据插入片段的大小、长期表达的潜力、免疫原性以及基因整和的能力。由于逆转录病毒可将经逆转录形成的DNA 整合到宿主DNA 中,并随细胞代谢产物而表达基因产物,因此该病毒是常见的病毒载体。另外腺病毒也是常用的病毒载体。新的一些病毒转移系统如单纯疱疹和轮病毒也是可供选择的载体。除了病毒系统以外,裸基因DNA 也可通过“基因枪”(gene gun) 、脂质体或受体介导的细胞吞噬作用将遗传物质导入。
治疗包含两方面的内容:一方面是皮肤疾病的基因治疗;另一方面是系统疾病的皮肤基因治疗。后者是利用皮肤角质形成细胞的一些优点,将角质形成细胞作为基因治疗的靶细胞,来治疗一些非皮肤疾病。例如将血浆第Ⅷ因子或Ⅸ因子cDNA 导入皮肤角质形成细胞中,分别用来治疗血友病A 和血友病B。对于我们皮肤病工作者来说,我们对皮肤病的基因治疗更感兴趣。基因治疗在皮肤科主要应用以下方面 。
①遗传性皮肤病的治疗:许多遗传性皮肤病的基因缺陷已经被发现,通过基因替代等技术将缺陷基因修正,从而达到治疗的目的。
②感染性皮肤病或皮肤癌的预防和治疗:通过基因疫苗的研制,可以达到感染性皮肤病和皮肤癌的预防和治疗。
③自身免疫病的治疗:通过导入具有免疫调节作用的基因,使机体产生具体有免疫调节作用的细胞因子如干扰素、细胞因子等,使免疫紊乱患者的免疫功能恢复正常,从而达到治疗目的。在众多的皮肤疾病中,有许多遗传性皮肤病。基因治疗是治疗遗传性皮肤病的理想方法。目前大约有40 余种遗传性皮肤病的基因位点已经查明,如大疱性表皮松解症、鱼鳞病、毛囊角化症、色素性干皮症、基底细胞痣综合征、Peutz2Jeghers 综合征等 。缺陷基因定位的明确为基因治疗提供了非常重要的基础。目前一些遗传性皮肤病如鱼鳞病、色素性干皮症的基因治疗正在进行之中,并取得一定进展。另外一些非遗传性皮肤病如恶性黑素瘤、鳞状细胞癌的基因治疗也在研究中。
因为基因治疗还处于研究阶段,一些问题尚未得到很好地解决,如靶细胞的选择、基因插入的准确性和转导效率、基因表达的启动子和调控区的选择、基因表达的效率和时相、合理的动物模型以及基因治疗的安全性、伦理等问题。但是皮肤基因治疗的前景是光明的。

[此贴子已经被作者于2006-7-13 16:01:59编辑过]

<>专业资料 供参考

既往的单抗大多为鼠源性的，作为异体蛋白质作用于人体时，其一，半衰期短，在体内很难发挥效果;其二，反复使用后，会诱导机体产生抗鼠抗体(HAMA)，限制了临床的应用。所以，改进的主要目的是降低鼠单抗的免疫原性，技术包括将己有的鼠单抗进行基因工程的的人源化重组，如人一鼠嵌合抗体技术，补体决定簇(CDRS)移植一改型抗体技术，籍电子计算机进行分子模型的表面残基人源化技术及表位导向选择性即根据抗体库的鼠抗人源化技术等改进重组，将一些鼠源性的单抗的氨基酸顺序改变成人源性抗体结构。已成功地构建了人一鼠嵌合抗体。ximab )，含有周期性鼠源性序列的人源化抗体(-zutnab)及完全人源化抗体。这样既可提高其安全性，延长半衰期，同时又大大地降低了非特异免疫性，这种基因工程重组的单抗更具有种特异性，比普通免疫抑制剂疗效更高19,101Ig融 合 蛋 白为人类构建的生物制剂。根据目的蛋白与Ig不同片段相连，可分为两类，一类为Fab融合蛋白，主要是将Ig的Fab段与活性蛋白结合，利用抗体对抗原的特异性识别功能将活性蛋白导向特定部位而发挥生物学作用;另一类为Fc融合蛋白(-cept)，即将生物活性蛋白与Ig绞链区及CHz, CH3区结合。Ig融合蛋白己在许多免疫性疾病的治疗中发挥越来越重要的作用。
重组 人 源 化细胞因子通过改变免疫应答的方向用于疾病的治疗。

靶位特异性的生物制剂为银屑病的治疗提供了有效、安全、耐受性好和方便的方案，取得了令人欣喜的结果。随着对银屑病免疫发病机制的深入研究，对关键环节的进一步明确，相信一定会出现更多的用于治疗银屑病的生物制剂，应用前景将更为广阔。
基于 银 屑 病免疫发病的关键环节，己研制出靶位特异性的生物制剂。
根据生物靶位不同，分为以下四大类药物。

一抑制抗原递呈和共刺激、抑制T淋巴细胞活化、增殖的药物
1.抗CDlla /LFA-1分子的药物
依法 利 珠 (efalizumab,Hu1124,A nti-CDlla,xanelim):是一种人源化的抗
CDlla的单克隆抗体。2002年由Genentech公司向美国FDA递交该药治疗银屑
病的申请，于2003年10月被批准上市用于中、重度斑块状银屑病的治疗，商品名为xanelim o
① 药 理 作用与药物代射FA-1是细胞表面分子，CDlla是LFA-1的异源
二聚体CD1I a/18中的独特a链。Efalizumab与该链结合后可阻断淋巴细胞表面LFA-1与抗原递呈细胞表面的ICAM-1、-2、-3结合，减弱活化T淋巴细胞所必需的协同刺激作用，并通过抑制与血管内皮及活化的角质形成的细胞表达的ICAM结合而阻断T细胞尤其是银屑病皮损中的一种重要的淋巴细胞一一CD矿淋巴细胞的迁移，从而抑制皮损处促炎细胞因子的分泌和而发挥治疗作用。此外，该药还能阻断表皮病灶内的T c,细胞与角质形成细胞间的相互作用。一项 药 代 动力学及药效动力学研究表明，efalizumab与CD3十T淋巴细胞表面的CD11a动态性结合，并迅速导致CDlla表达下降至治疗前的1/4水平。随着药物在循环中的清除，CD11a分子的数量不断地发生变化。药物血浆饱和度大约为lou g/ml，可通过增加药物剂量的方法减小药物的清除。Cof ey G P 等以纯化小鼠和人的T细胞为模型进行体外efalizumab的清除

2.抗B7分子的药物
Gal ixim ab :是一种基因合成的抗B:一1X D 80)的IgGI抗体。该药具有临
床和组织学上的良好反应及较好的耐受性而有一定的应有前景，目前该药处于II期临床研究中。
CT LA -41g :是一种由人CTLA-4分子的胞外结构与Fc部分构成的可溶性融
合蛋白，为B:的嵌合抗体。许多研究表明，CTLA-41g治疗银屑病有效，缓解期长达147天。该药副作用小，患者耐受性好，偶有报道在治疗期间出现外周血淋巴细胞计数减少的现象。
3.抗CD2，分子的药物
Dac liz um ab(达克利珠单抗):是一种人源化的抗CD25的单克隆抗体。临床
研究将该药用于中一重度银屑病时，显示出一定的疗效。现正用于n期临床研究中。
Bas ili xim ab(巴利昔单抗):为另一种抗CD2，的嵌合单克隆抗体。临床上可
用于泛发型、脓疙型等比较严重的银屑病的治疗。
4.抗CD4抗体:包括鼠抗BB14mAb, hIgG,-CD4嵌合抗体及HuMax-CD4
HuMax-CD4:可成为治疗中一重度寻常型银屑病的一种新的选择。
5. T细胞受体(TCR)模拟肤

二.直接杀伤活化T淋巴细胞的药物
1.地尼白介素2:是第一个用于治疗银屑病的生物制剂。II期临床研究结果表
明治疗组效果明显，但有一定的副作用。故该药是一种有潜力的治疗银屑病的制剂，但因有一定的毒性，，不适作为常规药物治疗，剂量不宜太高。
2. Alefacept(阿法塞特):于2003年2月被FDA认可成为第一个批准用于治疗
寻常型银屑病的生物制剂。临床研究71%的患者治疗后PASI评分下降大于或等于50%, 40%的患者PASI评分下降大于或等于75%，且副作用轻微。该药有平均7个月以上的缓解期，部分患者甚至超过1年。
3. Siplizumab:为抗CD:的人源化的单克隆抗体。目前用于银屑病的11期临床
研究中。
4.Hum291:为一种人源化的非Fc结合的抗CD3的IgG2的抗体。

三.抑制炎性介质的药物
1. infliximab:是一种抗TNF-a的鼠一人嵌合单克隆抗体。Infliximab在治疗银屑病，尤其对难治性银屑病和PsA治疗方面，显示出疗效高、见效快的特点。infliximab不使用于心功能in- V级的患者;原有结核病史者慎用。使用本品前最好配备好抢救药物。
2. Etanercept:是一种由P75和人IgGI铰链区及Fc段组成的融合蛋白。于2005
年4月被FDA批准用于斑块状银屑病及PsA的治疗。在对多种传统药物治疗抵抗的银屑病及银屑病性关节炎的治疗中，显示出快速、高效的特点。有人称，etanercept将银屑病性关节炎的治疗引入了一个新的时代。
3. Adalimumab(Q可达构:Adalimumab一种继infliximab, etanercept后第一个完全人源化的抗TNF-a的生物制剂。II临床试验己显示出良好的治疗效果。由于Adalimumab仅含有人肤序列，所以具有很低的免疫原性。有可能成为infliximab发生过敏时的替代品。
三种 抗 T NF-a的药物不良反生率低，患者耐受性好，但也有淋巴瘤、感染、充血性心力衰竭、狼疮样综合征、脱髓鞘等的发生，应引起临床医生的注意。

四.调节细胞因子的药物
在银 屑 病 患者的外周血或组织中一些细胞因子增高或降低，与疾病的发生、发展有一定关系，用细胞因子或其抗体可作为一种治疗手段。
l. ABX-IL-8:为抗IL-8的抗体，可静脉或外用治疗银屑病，有一定疗效。
2. rhIL-10:为重组人白介素一10，可采用静脉注射或皮下注射的方式给药。治疗寻常性银屑病时显示出一定的效果和良好的耐受性，长时间应用可降低复发，延长缓解时间。部分患者出现过敏及流感样症状，无持续和严重的副作用。
3. rhuIL-4:为重组人IL-4，是一个有潜力的生物制剂。
4. rhIL -I1:1 2例寻常型银屑病患者皮下注射rhIL-11,1 1例PASI的评分下降
达20%^'80%0
5. Anti-IL-12P40:为IL-124。亚单位的单克隆抗体。近期进行的一期研究表明，
临床症状表现在速度及范围方面的改善与剂量相关，患者耐受性好，无严重副作用发生。

专业资料 供参考

近年来银屑病遗传和基因研究取得了很大进展，发现某些HLA抗原及HLA单倍型与银屑病关系密切，并与银屑病的发病年龄有关。通过“定点克隆”技术及全基因组扫描，已确定在染色体lq、4q、16q、17q、6q21及2、8、20上存在与银屑病易感基因相关的突变位点。
<>
　　银屑病是一种在临床上有特征性皮损的、炎症性、过度增生性皮肤病。在北美及北欧白人中约有2%的人患病，但在日本及北美、南美的黑人中患者相对较少。通过大量的人群、家族及双生子研究均表明遗传因素是构成银屑病易感性的重要因素之一。就近年来在银屑病遗传和基因方面的研究进展作一综述。   

　　一、HLA与银屑病的相关性

　　银屑病的遗传特性，以及流行病学资料使人们设计研究方案来确定MHC的HLA位点是否与银屑病的遗传有关。Nair等在12.5cM基因组范围内扫描，提示银屑病与HLA区域连锁（Zmax=3.52,P≤0.01），在HLA位点上存在银屑病的易感性位点。Jenisch等应用传递/不平衡实验（TDT）及参数连锁分析的方法，发现银屑病与HLA-C，-B，-DR，-DQ边锁，其中以HLA-B，-C最为显著。   

　　1993年，Schmitt等首次在DNA水平上检测到HLAⅡ类等位基因与Ⅰ型银屑病有明显的联系。他们用序列特异的寡核苷核酸探针对47例Ⅰ型（40岁前发病，有阳性家族史）及17例Ⅱ型（40岁后发病，无家族史）银屑病患者进行了基因分型，结果显示：HLA-DBR1*701/02等位基因的频率在Ⅰ型银屑病患者中为36%，在Ⅱ型银屑病患者中为15%，在对照中为13%。同时发现HLA-DQA1*0201，-DQB1*0303在Ⅰ型银屑病患者中显著增加：HLA-DQA1*0201在I型银屑病患者中的频率为37%，在Ⅱ型银屑病患者中的频率为15%，在对照组中的频率为13%，HLA-DQB1*0303的频率分别为21%、0%、5.7%。以上结果的P值均为0.0001，表明有差异显著性。作者进一步发现扩展单倍型HLA-DRB1*0701/02，-DQA1*0201，-DQB1*0303只在Ⅰ型银屑病患者中出现（频率为38%）。Ikaheimo在一项对70例斑块型银屑病的芬兰人的研究中，同样发现银屑病患者HLA-DQA1*0201的频率显著高于对照组：病例组的频率为40%，而对照组只有9%，同时发现在银屑病患者中最常表达的两个单倍型是：HLA-A2，B13，Cw6，DR7，DQA1*0201和HLA-A1，B17，Cw6,DR7,DQA1*0201，并已证实Cw6,DR7,DQA1*0201是银屑病危险单倍型的中心成分，而Cw6作为一个单独的基因与银屑病联系非常紧密，相反，单倍型B8，DR3，DQ2相对缺乏（124例患者中只检出2人携带，而106例对照中检出15例携带），这一发现促使人们去探究银屑病的遗传阻力因索。IKaheimo[6]还进一步研究了以上两种常见单倍型两侧的区域、DQ（QAP和QBP）的URRs和TAP1、TAP2基因，以了解它们是否与银屑病的易感性有关。研究发现与对照相比，QAP2.1的频率的银屑病患者中增高（Pc=3.6×10-2,RR=5.0），而QAP4.1的频率则减少（Pc=4.2×10-2）。因此进一步得出结论：单倍型A2，B13，Cw6、DR7，DQA1*0201，QAP2.1和A1，B17，Cw6，DR7，DQA1*0201，QAP2.1是芬兰人银屑病患者中两上最常见的HLA单倍型标记，而QAP2.1也是最重要的一个银屑病危险等位基因。

　　为了进一步估计HLA与银屑病的相关性，Schmitt等通过PCR特殊序列寡核苷酸杂交及血清方法对60例Ⅰ型患者及30例Ⅱ型患者的单倍型进行了研究，146例按种族配对的供血者为对照。在Ⅰ型，根据B等位基因EH57.1命名的HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303显著超表达（Pcor=0.00021）,这一特殊单倍型在Ⅰ型银屑病患者中有35%表达，而在对照中只有2%表达；EH-57.1阳性个体患Ⅰ型银屑病的危险是EH-57.1阴性个体的26倍；对三代受影响的银屑病家系进行分析表明银屑病在EH-57.1处存在联合分离。这些研究结果充分表明：家族性银屑病的一个基因与Ⅰ类HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303有关。综合目前 国外资料显示：HLA-Cw6，-DR7，-B13，-B57，DRB1*0701，-DQA1*0201，-DQB1*0303，Cw*0602在Ⅰ型银屑病中出现的频率比在Ⅱ型中高，而B27，Cw2,B44和Cw5与Ⅱ型有关。

　　二、寻找银屑病的致病基因

　　仅仅是HLA表型和环境因子并不足以引起银屑病发病，说明还存在其他的致病基因，而且用lod积分分析或用同胞配对法进行的家系基础上连锁研究并没有提供确切的证据来支持在HLA位点上或附近存在一个主要的银屑病致病基因。对银屑病高遗传性的研究表明易感等位基因能从没有银屑病个人史或家族史的父母中遗传下来，进而支持这一论点：一个或多个与HLA位点不连锁的其他基因是银屑病易感性的决定性因素。有人报道位于HLA-C区域附近或在6号染色体补体区域上的三个位点（S基因，TNF-1，HSP-60）是候选基因，这些位点在表达过程中的结构变化可能对疾病的易感性非常重要。已经证实与局部感染有关的HSP65可能参与银屑病的皮肤炎症反应。

　　在上皮分化过程中，至少有20个基因，它们已被定位在1号染色体长壁的近端。最近已经证实了1号染色体上的几个基因产物与银屑病有关，包括：银屑病素，游走抑制因子相关蛋白（MRP8，MRP14），微小富含脯氨酸蛋白（SPRR），而且与正常皮肤活检样本相比，在银屑病皮损处进行的角膜力活检样本显示较少范围的钙周期蛋白超表达。这些基因产物的超表达提示局部控制区域（即DNA序列，能与不同的转录因子进行高密度连结，随后使附近的基因进行高水平表达）可能被卷入或在疾病的进程中可能发生基因调节序列的重复。Mischke等提出：编码表皮角化结构蛋白的基因和S100钙连接蛋白在染色体1q21上组成一个基因复合体，称为“表皮分化复合体”，基因在1.9Mbp范围内按照下列顺序连接：S100A10，毛透明蛋白，前丝聚蛋白，包壳蛋白， sPRR3,SPRR1B，SPRR1A，Coricin，S100A9，S100A8，S100A6。最近Bowcock等对美国的一些家族进行基因组扫描，同样在1q上确定了一个重要区域（1q21-q23,Zmax=2.37），而在其他人群的基因组扫描中未发现此结果。表明在不同地区，甚至不同结构的家庭中，银屑病的易感基因存在相当大的异质性。

　　Capon等最近在对一组意大利家族的研究中发现了与染色体1q21的一种新的连锁关系。他们对一个连续三代大多数成员均患银屑病的家庭进行了全基因组扫描，设定银屑病遗传方式为显性遗传，外显率为70%，用lod积分方法分析，在染色体1q21上的一个标记（DIS498）的lod积分为1.69。进一步对这一标记进行分型，并对另外21个意大利家庭分析发现，在DIS498侧面的三个标记的最大两点lod积分为3.75。

　　除了扫描以前已经扫描的候选基因外，也能通过“定点克隆”技术，用微卫星多态检测与银屑病连锁的标记来寻找银屑病的易感基因。Tomfohrde用这种技术在8个多发家系中，在基因组范围内用一个银屑病易感位点进行联合分离来寻找DNA标记，并确定了一个基因位点（D17S784）与银屑病易感性有关，这个基因定位在染色体17q远端。Matthews和Nair等在随后进行的研究中没有发现与D17S784标记连锁的证据，但确定了银屑病的遗传异质性，至少还存在一具其它主要的银屑病易感位点。Matthews最近在一大的复合家系中进行全基因组扫描，寻找银屑病的易感位点，参数连锁分析表明家族性银屑病的一个易感位点定位在染色体4q上。进一步用参数及非参数的方法，在5个多发家系研究这一位点，仍明显表明定位在染色体4q上，用微卫星标记D4S1535获得的最大的总配对lod积分为3.03(θ=0.08)，用GENEHUNTER进行的非参数多点分析表明在这一位点上存在显著的等位基因过剩（P=0.0026）。不同的作者有不同的结果可能与各种因素有关，如人群异质性、样本或诊断学方面的差异等。

　　TNF-α被认为是银屑病发病机制中的一个重要介质。Hohler等通过在高加索人早发银屑病患者、银屑病性关节炎及健康对照中进行寡核苷酸特殊序列杂交及直接测序来探寻TNF-α启动子的多态性。在60例早发银屑病患者中有23名TNF-α启动子238号位置上发生突变（38%，P＜0.0001），62例银屑病性关 节炎患者中有20例也发生突变（32%，P＜0.0003），而99例对照中只有7例（7%）发生突变。研究显示238号位置的TNF-α启动子多态性与银屑病及银屑病性关节有很强的联系，这种启动子的多态性或一个与TNF-α连锁不平衡的基因是导致银屑病发病的易感因素。

　　为了进一步明确银屑病的发病机理，Trembath等利用二步法探查人类基因组，以寻找银屑病的易感基因位点，他们从68个家庭中选择了106例患病的同胞对。结果显示：四个主要的可能连锁区域确定在染色体2,8,20上（P＜0.005），同时观测到6p21上的MHC区域的标记（P＜0.0000006）存在明显的连锁不平衡（P＜0.00 002）。这一基因组范围的分析证实：至少在以上所在人群中，在MHC范围内靠近Ⅰ类HLA位点的一个或几个基因是决定银屑病遗传基础的主要因素。Burden最近对1250例银屑病先证者及其家庭进行了调查，同样发现与染色体6p存在明显的连锁（D6S291上最大的两点lod积分为4.63）。同时发现银屑病发病与父母是否患病有关，大多数先证者父亲发病而母亲则不发病，在其中764例填表的患者中，13%的父亲发病，而母亲发病的只有11%（P=0.44），因此银屑病有明显的父系遗传倾向。Nair等在12.5cM基因组范围内扫描，以寻找银屑病的易感位点，提示有两个区域与银屑病连锁：16q(Zmax=2.50,P≤0.01)和20p(Zmax=2.62,P≤0.01)。同时注意到16q与局限性结肠炎的一个易感位点重叠，在局限性结肠炎患者中得银屑病的人数比对照中多，因此认为在这一区域存在能影响这两种疾病的免疫调节位点。   

　　Tamiya等在人类Ⅰ类MHC区域内进行的一次大规模基因组测序过程中，用二核苷酸至五核苷酸在HLA-B，-C，-E基因附近重复，确定了262个微卫星序列，其中26个微卫星用60个HLA纯合子B细胞系及60个随机抽取的健康人来重复多态性，这些微卫星位点等位基因的平均数目为9.6(PIC=0.69)，这些新的多形性微卫星表记对于连锁分析中，在HLAⅠ类区域内精确定位疾病相关基因将可能起重要作用。

　　到目前为止已有以上提到的两个位点列入OMIM（Online Mendelian inheritance in Man, 人类在线孟德尔遗传）数据库，它们是PSORS2（D17S784）和PSORS3（D4S1535）基因。

　　总之，银屑病是一个多因素的复杂性疾病，它除了有较强的遗传基础外，还受到其它多种因素的影响。虽然在皮肤病学家及遗传学家的努力下，一部分易感基因的位点及所在区域已被确定，但银屑病易感基因的精确定位、基因间如何相互作用及环境因素如何启动易感基因从而引起发病正在进一步深入研究。

[此贴子已经被作者于2006-7-13 16:03:48编辑过]

<>太专业了~~~

<>楼主辛苦啦

<>这样的文章多看看

<>只是看到论坛上很多人在关注一些生物制剂

<>例如 单克隆抗体 组织液 多糖 核酸一类的

<>就找了资料 写了点东西 希望大家批评指正

[此贴子已经被作者于2006-7-13 20:18:47编辑过]

好专业哦,不过值得一看,谢谢版版.[em17]

太专业了,让我一看晕[em06][em06][em06]