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银屑病的分子免疫学简介
——同济大学附属第十人民医院皮肤科 史玉玲
(一) 银屑病简介
银屑病俗称牛皮癣,自有人类以来这个疾病已伴随人类所有的历史,经过多年的医学发展和研究,现在它在被定义为一种慢性炎症性自身免疫性疾病。
反复发作是银屑病一大重要特征,常令患者痛苦不堪。最新研究数据显示,在中国约有0.47%的成年人患有银屑病,共约650万人,而欧美国家患病率则较高,在美国约有4%的成年人患有银屑病。
银屑病分为寻常型银屑病,关节病型银屑病,红皮病型银屑病及脓疱型银屑病。其中寻常型银屑病是最常见的,也是这四种类型的对身体健康影响最小的。银屑病患者的皮损常有一层厚厚的鳞屑,其原因是正常人角质形成细胞从皮肤棘层底部移行至角质层表面约28天,而银屑病患者这一过程仅需4至5天,因此造成了皮损上的厚厚的鳞屑。而皮损处皮肤发红,则是由于在局部炎症作用下,血管扩张所致。
临床上对于怀疑是银屑病的皮损,有三个重要的实验可以帮助我们判断:蜡滴现象、薄膜现象及点状出血征。蜡滴现象即使用棉签棒轻刮患者皮损,刮除成层鳞屑,犹如轻刮蜡滴。薄膜现象即将鳞屑刮除后,可见一层光滑的红色薄膜。点状出血征即撕开薄膜后,即到达真皮RT层的顶部,此处毛细血管被刮破,则出现小出血点。在显微镜下观察银屑病患者皮损,可以发现皮肤正常的细胞分化过程消失,正常的颗粒层缺失,角质层增厚,角化不全(即角质层的角质形成细胞仍留有细胞核)等。
(二)从分子免疫学方面理解银屑病
人类的免疫系统是非常复杂的,它有着大量不同的细胞具有各种各样的功能,这确保侵入的微生物如病毒或细菌能够迅速地使之无害并保持整个机体的健康,但是免疫系统的失调或功能偏差却导致了各种免疫类的疾病,比如白癜风,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,银屑病等。
相信大家已经从各种渠道知道银屑病的发病是和各种细胞的生理过程与细胞因子的调节有关。但是要理解现阶段对于银屑病的研究进展,我们必须记住几个与银屑病紧密相关的医学定义和名词。比如T细胞,白介素17(IL-17),白介素23(IL-23)等,那么这些细胞和细胞因子在银屑病发病过程中起到一种什么样的作用呢?
01
T细胞
T细胞是一类免疫细胞的总称,对于免疫系统有着无可替代的重要作用,人们根据它们功能的不同把T细胞可分为三个亚群:辅助型T细胞(Th细胞)、细胞毒性T细胞(Tc)和调节性T细胞(Treg)。其中各类细胞因其分泌的细胞因子的不同,又可对其再次分为更多的T细胞亚群。例如主要分泌干扰素γ、肿瘤坏死因子、IL-2的这类Th细胞,我们称之为Th1。
在银屑病的发病过程中,有几类重要的T细胞:T17、Th1、Tc1、Th22、Tc22。它们的命名主要根据细胞表面T细胞受体、抗原决定簇及其分泌的细胞因子。
T17在银屑病的发病过程中目前被认为是最重要的。T17包括Th17、Tc17及γδT细胞。这类T细胞能够分泌IL-17等其他细胞因子,在银屑病发病过程中起到重要作用。IL-17能够极大地促进角质形成细胞分裂增殖,从而形成银屑病的皮损。T17还能分泌一些其他的细胞因子,例如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-21等,这些细胞因子也在银屑病的发病过程中起到重要作用。IL-23对于T17细胞的分化及维持是至关重要的,其主要由树突状细胞及巨噬细胞合成。
Th1和Tc1主要通过分泌干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子,Th22和Tc22主要通过分泌IL-22和肿瘤坏死因子,由此激活角质形成细胞,参与银屑病的发病过程。
02
自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞
自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生,能够识别靶细胞、杀伤介质。自然杀伤细胞(NK)主要通过分泌干扰素γ、肿瘤坏死因子(TNF)及IL-22参与银屑病发病过程。
而自然杀伤T细胞(NK-T),则是一种即具有自然杀伤细胞免疫标志物又具有T细胞免疫标志物的一类特殊细胞,它主要通过分泌干扰素γ参与银屑病发病过程。
03
角质形成细胞
角质形成细胞(keratinocyte,KC)的过度增殖和角化不全是银屑病发病过程的关键环节。IL-17、IL-22、干扰素γ及肿瘤坏死因子都能引起角质形成细胞快速增殖,同时使角质形成细胞产生一些趋化因子、细胞因子及抗菌肽,从而形成一种放大环,加重炎症反应。
04
树突状细胞
树突细胞(dendritic cell,DC)是一种既具分支或树突状形态及吞噬功能,又能提呈抗原的细胞。树突状细胞在银屑病发病的早期阶段和慢性阶段都起到至关重要的作用。树突状细胞主要通过分泌IL-12和IL-23,从而激活T细胞,使T细胞产生IL-12、IL-17等细胞因子。
05
抗菌肽
抗菌肽是一类阳离子小分子肽,具有广谱非特异性的杀菌作用。在银屑病患者的皮损中,我们可以观察到多种抗菌肽的表达增加,其中备受关注的是抗菌肽LL37。在人体中,LL37主要由中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、角质形成细胞、组织上皮细胞等产生,除了杀菌作用外,LL37在银屑病发病机制的还发挥其他作用,例如LL37可调节细胞因子的表达,趋化、活化炎性细胞,调节皮损局部血管形成,调节角质形成细胞凋亡,引起瘙痒等作用。
06
IL-1,8,12,17,23(白介素)
白介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。
由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用,所以由此得名,现仍一直沿用。最初指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子,现指一类分子结构和生物学功能已基本明确,具有重要调节作用而统一命名的细胞因子,它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调,相互作用,共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息,激活与调节免疫细胞,介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。
IL-1主要由组织内的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和树突状细胞合成,其中IL-1β在银屑病的发病过程中起较为重要的作用,其可调节多种炎症反应,参与多种细胞活动,包括细胞增殖、分化及凋亡。在银屑病中,IL-1β可通过促进Th17细胞分泌IL-17等发挥作用。
IL-8主要由巨噬细胞、上皮细胞、呼吸道平滑肌细胞、内皮细胞等合成分泌。IL-8主要通过招募中性粒细胞发挥其生物学作用。
IL-12主要由树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等合成,它能促进Th0向Th1分化,并促进Th1分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子。
IL-17主要由Th17、Tc17、γδT细胞等产生,在银屑病的发病过程中,IL-17主要通过促进角质形成细胞增殖、协同IFN-γ促进角质形成细胞分泌IL-6、IL-8等细胞因子在银屑病的发病过程中发挥重要作用。
IL-23主要由活化的树突状细胞分泌,其能促进Th0向Th17分化,并维持Th17的稳定性,促进Th17分泌IL-17等细胞因子,从而在银屑病的发病过程中发挥重要作用。
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