银屑病的治疗进展 银屑病是一种慢性病，通常不危及生命，但发病率较高，且很难治愈。银屑病的病因与表皮细胞过度增殖，角化细胞分化、成熟不完全，角质层未完全角质化，真皮中RT层血管扩张及炎症细胞如中性粒细胞浸润表皮有关。约90%为斑块状银屑病(也称为寻常型银屑病)，具有典型的银白色、鳞状皮损。滴状银屑病的发病与链球菌感染有关，多见于青少年。红皮病型银屑病较严重，可伴有大量蛋白质、电解质流失，病程因脓疱病、关节炎、葡萄球菌感染及生长迟缓而复杂化。脓疱型银屑病好发于手掌和脚底，也可遍及全身，常伴有发烧、不适、电解质紊乱和感染，复发率高，可导致死亡。另外，约78%的银屑病心患者出现指甲病变，20%的病人可见到银屑病性关节炎。银屑病与遗传有关，约30%的病人有家族史。 1 治疗药物 1.1 润滑剂和角质分离剂 润滑剂产生一层密闭的腆，防止皮肤水分蒸发，使角质层再水化，能润湿干燥和易脱落的皮肤，同时还具有退热和收缩血管的功能，如浴汕、肥皂代用品和霜剂，常用于斑块状银屑病，作为进行其他局部治疗的前处理。一日至少用药3 次，可望改善症状。不良反应有接触性皮炎和毛囊炎。角质层分离剂有助于去屑和减少角质化，最常用的足局部用水杨酸。浓度低于5%的水杨酸可降低角质层角化细胞的内聚力而产生角质分离作用。高于此浓度的水杨酸有表皮脱落作用。同时水杨酸能增加其他外用药物的吸收，对用药部位产生刺激作用。—日需应用2 或3 次可产生角质分离作用。用药面积较大时，可能产生全身不良反应，如恶心、呕吐、耳鸣、换气过度等。 1.2 蒽三酚 蒽三酚或蒽林能减缓细胞增殖、减轻炎症、促进细胞分化。蒽三酚局部应用的起始浓度为0.05%-0.1%，临睡时使用，清晨清洗后，再涂上一层润滑剂。5 天后增加治疗剂量。浓度大于5%，疗效增加不明寝。葸三酚非常有效，被认为是最安全的药物之—，未见全身性不良反应。但非银屑病皮肤区可出现炎症和疼痛，污染衣物和皮肤。短程疗法如0.1%的葸三酚应用5—20 分钟，l%的葸三酚持续5分钟以上，仍可得到满意的抗银屑病疗效，且不良反应最小。 1.3 焦油 对大多数皮肤病，首选焦汕叫，的煤焦油治疗。煤焦汕中有酚类、杂环氧类、烃、硫化物、含氮化合物。哪种物质对银屑病有效还不清楚。煤焦油能减少表皮细胞的有丝分裂、鳞屑形成和皮脂腺的皮脂分泌虽，并具抗炎作用。煤焦油混悬于黄蜡或白凡土林中，可制成各种局部用制剂，其他液体或半液体制剂有洗剂、凝胶、洗发剂。锌糊可促进其吸收，5%浓度最有效。煤焦油对银屑病的瘙痒尤其有效。对滴状银屑病很有效，但不建议用于红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，因为它可引起广泛的刺激性，导致Koebner 现象。轻至中度银屑病单用煤焦油有效，与其他治疗方案合刚可获得协同效果。皮肤刺激性是最常见的不良反应，因此煤焦油的使用面积不可太大，适用于皮损而积不大且分散的病人。此刺激性可导致痤疮样皮疹、毛囊炎、接触性皮炎。此外，煤焦油还会引起光毒性反应。阳光使经皮吸收的焦油中的很多有机物发生变化，从而使晒斑加剧。暴露在外的皮肤被晒得刺痛，出现风团，变成红斑。动物试验显示焦油有致癌和致畸作用。另外，焦油制剂常常汕腻、肮脏、难闻、污染衣物。某些商品化产品虽具化妆品样的吸收力，但仍有一些臭味和污染的可能性。 1.4 皮质激素 在美国应用最广的银屑病药物是局部皮质激素。它能减轻皮损部位的炎症，缓解瘙痒，减少鳞屑。局部使用皮质激素也有抗增殖和免疫抑制作用。局部用制剂常制成软膏、霜、洗剂和凝胶。根据银屑病皮损特性和药物剂型选择皮质激素。如果皮损部位干燥，且角质化过度且有鳞屑，最好选择软膏，软膏可使角质层再水化。但软膏汕腻，不易清洗，宜用于毛发较少的部位。霜剂可用于任何部位，特别是活动部位或感染部位。洗剂和凝胶非常奸川且很快渗入皮肤，它们的粘性不如软膏和霜剂，常用于头皮上的银屑病。对某些病人而言，局部用皮质激素可使皮损完全消退，但停药后容易复发。斑块状银屑病可局部使用高效皮质激素，一日2 次直至皮损得到控制。再逐渐降低浓度，延长给药间隔，以寻找维持皮损消退的最低有效浓度和最长给药间隔时间。皮质激素局部使用并非无毒。开始治疗的3—14天可出现皮肤萎缩，其他不良反应有毛发生长旺盛，色素沉着不足，变应性接触性皮炎，全身吸收可抑制肾上腺。不良反应与其作用强度有关。高效皮质激素突然停药可引起疾病反弹，逐渐减量有助于将反弹降至最低。 1.5 维生素D3 类似物 维生素D3 在肝脏经羟化代谢生成生理活性物质骨化三醇(1a，25-二羟基维生素D3)。骨化三醇能促进细胞分化，抑制细胞增殖，调节免疫功能。它的主要不良反应是高钙血症和高钙尿症，可导致软组织包括血管和心脏的钙化，轻度中毒可出现肾结石，不宜用于银屑病的长期治疗。1985 年合成了第—个维生素D3 类似物卡泊三醇(calcipotri0l)。它在细胞增殖与分化方面与骨化三醇相似，但没有免疫调节功能。对钙内环境稳定方面的作用比骨化三醇弱100— 1.6 维A 酸类 1.6.1 局部用维A 酸类药物 他扎罗汀 (tazarotene)是第三代维A 酸类局部用药物，为水溶性润滑凝胶制剂。FDA 批准用于斑块状银用病和严重的面部银屑病。本品可选择地与维A 酸受体β、γ亚型结合，因而较其他维A 酸类药物不良反应少。他扎罗汀可使非正常角化细胞分化正常化，减少角化细胞增殖，减轻炎症。病变部位位于躯干、四肢、肘邮、膝盖且皮损面积小于体表面积20% 的银屑病患者， 敷用0.05%-0.1%的他扎罗汀凝胶，一日1 次，12 周一疗程，两种浓度均可见皮损严重程度的减轻。另一项 1.6.2 口服维A 酸类药物 用于银屑病的口服 维A 酸类药物有阿维A 酯、阿维A(acitretin)。为第二代维A 酸类药物。阿维A 是阿维A 酯的活性代谢物。因为阿维A 酯有毒且半减期长，1998 年3 月起美国停目使用，取而代之的是阿维A。口服维A 酸类只限于严重的银屑病，对脓疱型银屑病、红皮病则银屑病最有效，但单独治疗斑块状银屑病有效性很低。 1.7 甲氨蝶吟 1971 美FDA 批准甲氨蝶呤用于治疗严重银重银屑病。叶酸类似物甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，能减少DNA 复制，也山能抑制RNA 和蛋白质的合成。甲氨蝶呤对银屑病的确切作用机制还不清楚，但甲氨蝶呤可影响表皮细胞和各种免疫细胞，使表皮细胞在增殖过程中停止分裂。血液中单核细胞的数量减少。甲氨蝶岭不是一线治疗药，办用于对局部疗法。维A 酸类和光疗无效的严重红此病型银屑病、争屑病性关节炎、急性脓疱型银屑病、局限性脓疱型银屑病或占体表面积20%以上的斑块状银屑病。另外，这种疗法也限用于对其他疗法产生了精神、肉体和经济问题的患者。甲氨蝶呤禁用于肝、肾疾病病人；孕妇、哺乳妇女；准备怀孕者；有严重贫血、粒细胞减少或血小板减少的患者；酗酒者以及感染性疾病活动期，因为此时免疫系统遭到破坏可使疾病恶化。在多年的使用过程中，使用方法发生了改变。以前是先用大剂量，再减量。而现在，临床医生更喜欢从小剂量开始，再调整到取得满意疗效为止。7Okg体重肾功能正常的病人，开始口服2.5-5mg，每12小时1 次，一周3 次，如果血常规和肝功能正常，可在第l 周的基础上一周增加2.5mg。通常一周的最大剂量为30mg。可肌肉注射或皮下注射，注射剂一周1 次，最大剂量为一周50mg，但有些病人可增至一周75mg。 1.8 环孢素 研究显示一日3-5mg/kg 环孢素治疗，7—10周内可使约90%的病人的皮损面积减少75%。但几乎所有病人在停药后2-4 个月复发，再次使用环孢素仍然有效。本品制剂有水 包油乳剂和微乳化制剂，后者比前者起效快，且达到临床疗效所需药物更少。使用剂量为一日3mg/kg。1 个月后无效者可每日增加lmg/kg，但日剂量不宜超过5mg/kg，7-10 周症状减轻后，可每2 周减少0.5mg/kg。症状减轻期间可局部用药，如用煤焦油、蒽林、皮质激素、润滑剂、角质分离剂、维生素D3 类似物、维A 酸类以控制斑块形成。不良反应引感觉异常，流感样综合征、头痛、腹痛、恶心、上呼吸道感染、血压升高和肾毒性。 1.9 他克莫司(tacrolimus) 他克莫司是一种大环内酯类抗生素，其免疫抑制作用比环孢素强10-100 倍，它干扰IL-2 和IL-8 的生成。IL-2 是T 细胞生长因子，IL-8 在中性粒细胞向银屑病皮损区的趋化性中具有重要作用。口服他克莫司和安慰剂对治疗无效的斑块状银屑病的疗效比较研究，结果令人满意。治疗9 周后，使银屑病面积减少了83%，安慰剂组减少了47%。他克莫司的起始剂量为一日0.05mg/kg。3 周后，此剂量的疗效与安慰剂无显著性差异。剂量加至一0.1mg/kg，疗效好于安慰剂，此剂量可能为最小有效剂量。第6 周后，再次加大剂量至一日0.15 mgj/kg,如果临床症状无改善且病人能够耐受，再进一步增加剂量。主要不良反应是腹泻、腹痛、恶心、感觉异常、震颤、血压过高、心悸。其他可能发生的不良反应有肾毒性和肝酶指标改变。 1.10 光疗法 光疗是中至重度银屑病的关键性治疗方法。紫外线A 和紫外线B 是两种用于皮肤病治疗的紫外光，313nm 是紫外线中对银屑病最有效的波长。光化治疗即紫外光和药物的联合疗法，最常见的治疗方案为剖、骨脂素(psoralan)加紫外线A(尸UVA)，补骨脂素足一种皮敏化剂，单用无效。关于PUVA 的作用机制有两种假设，第一种足补骨脂素在皮肤内被UVA 敏化，然后插入DNA 链中，在嘧啶间形成交链。这些交链通过抑制DNA 复制而抑制表皮细胞增殖过度。第二种认为PUVA 的有效性与表皮细胞内自由基的形成有关。自由基能破坏细胞膜、细胞内容物和细胞核。这种破坏使细胞不能正常发育，干扰各种蛋白质和化学信使的产生。从临床上讲，PUVA 可使银屑病皮肤中角化细胞增殖减少73%。 1.11 口服PUVA 疗法 现在甲氧沙林(methorsalen)是美国唯一使用的补骨脂素，在UVA 照射前2 小时口服。根据病人的皮肤类型决定UVA 照射量。UVA 的起始剂量为1.5—7J／cm2，照射2.5-11 分钟；肤色较黑者所需剂量较高。PUVA 的光毒性与皮肤中积累的补骨脂素的数量及使用的UVA 的量有关。体内补骨脂素浓度高的病人，UVA 的剂量少些。光毒性反应常发生在UVA高峰后48—72 小时，所以，必须间隔48—72 小时才能开始下一治疗周期。光毒性常表现为红皮病、起疱和水肿。FUVA 需一周2-4 次，逐渐增加UVA 的剂量直至起效，以免晒黑皮肤。清除皮损常需20个治疗周期。口服补骨脂素常见的不良反应是便秘、恶心、呕吐、瘙痒和迟发性红斑。恶心和瘙痒的发生率为152。有时可见血清转氨酶短暂升高。口服补骨脂素能分布至全身，并进入眼睛。停药治疗6 小时内，病人需保护眼睛和皮肤，避免阳光照射。与PUVA长期使川朽关的不良反应有皮肤老化、白内障、皮肤癌包括黑素癌。研究表明累积接受100 个以上周期和UVA 累积剂量达250J/cm2 以上的病人，皮肤癌的发生率明显增高。另一项研究发现，本晶有致扁平细胞癌的危险。Rahman 报道经历250 个PUVA 周期的病人，15 年后黑素瘤发生率增加。黑素瘤病人在发病前5 年未接受PIJVA。因此PUVA 治疗者需长期监测以发现黑素瘤的早期症状。 1.12 局部PUVA 疗法 局部用补骨脂素对银用病山有效。可川剖、骨脂素霜、洗剂、软膏、或水浴制剂。局部用药的优点是不良反应，如胃肠道反应和白内障少些。经皮肤较难吸收的部位如手掌和足底，用霜剂可取得好的效果。甲氧沙林霜比水浴更有效，因为霜剂中药物浓度较高。研究显示，水浴仅能改善手掌银屑病皮损，而霜剂能清除皮损。另外，使用霜剂能减少UVA 用量，而水浴却不能。但是，对分布广的银屑病，霜剂的结果却不一致，因为霜剂很难抹得平整，且有产生全身毒性的危险。对广泛分布的银屑病，UVA 结合水浴是有效的选择。患者浸泡在补骨脂素水溶液小15-20 分钟，用毛巾擦干，立即用低剂量UVA 照射，产生红斑的可能性最小。这种方法不仅没有口服补骨脂素的不良反应，而且有效性也提高了。 2 治疗建议 银屑病的治疗因人而异，选择治疗方案要以银屑病的类型和对以前治疗方案的反应为基础。银屑病的治疗原则为轻至中度屑病从煤焦油或局部皮质激素开始；如果症状不改善，开始二线治疗，包括蒽林、卡泊三醇、他扎罗汀、皮损下注射皮质激素。辅助疗法(如气候疗法、湿润剂、角质分离剂)可用于任一步骤，气候疗法包括使用太阳光。进行性银屑病需采用： 3 最新进展 除甲氨蝶呤以外的其他抗代谢药也研究用于银屑病。发现口服硫鸟嘌呤对传统治疗不理想者有用。硫鸟嘌呤能改善71x 病人的症状，但与甲氨蝶呤比较，它更能引起骨髓抑制。正在研究的另一种方法是应用免疫调节剂，如CffLA41g(BMSl88667)，来阻断银屑病中的T 细胞刺激作用。CTLA416 在稳定的斑块状银屑病II 期临床研究中，减少了真皮中T 细胞数量和表皮厚度及增殖，临床有改善。尚需进一步的研究来决定免疫调节剂在银屑病治疗中的作用。 总之，药物治疗是治疗银屑病的主要手段。治疗银屑病的药物产生的不良反应很多，且可能与其他药物存在相互作用，因此需密切监测病人情况。 表： 联合用药的相对效果 疗 法 卡泊三醇 局部皮质激素 蒽林 煤焦油 PUYA 甲氧蝶呤 环孢素 甲氨蝶呤 + + + + - - - P U V A ++ + + - - - - 煤焦油 + + +/++ - - + + 蒽 林 + + - +/++ + + + 局部皮质激素 +/++ - - + + + + “++”为极力推荐联用；“+”为建议联用；“-”为禁忌联用。 文章摘自：《中国医药技术与市场》2006/01 |
