银屑病发病机制及治疗进展 细胞形态学上传统的银屑病发病机制概念认为,银屑病的病变特征为角朊细胞(KC) 增殖和分化异常,同时伴随显著的炎症反应。基于这个框架,经典的筛选抗银屑病药的药效目标集中在抗增殖、促分化和抗炎症三方面,作用靶位主要针对KC以及多形核白细胞(PMNl) 。 另一方面,在环孢素A(CyA)问世前,免疫抑制剂与抗肿瘤药一样,都基于抗细胞分裂增殖的概念上。因此,从传统概念出发寻找抗银屑病药最合乎逻辑的来源是从这两类药物中移植。银屑病是良性的KC增殖过速,应用细胞抑制或单纯利用药物抑制增殖旺盛的细胞特性来治疗银屑病,在产生疗效的同时几乎不可避免要伤及其它更新型组织细胞的生长及代谢,其结果往往是因药物选择性不高和弊大于利而被淘汰或应用受限。临床重复了许多大同小异的药物试验,积累了相当多的经验,也付出了相当大的代价,但几乎无法越出这个框架。直到银屑病发病机制研究有了显著的进展、发病概念有了更新、CyA问世及治疗银屑病成功后,才在认识和实践上有所转变。 目前认为,银屑病是多基因遗传背景下的T细胞失常的免疫性疾病。表皮过度增殖与分化异常和炎症等疾病现象涉及到细胞和分子水平的异常调控。后者是指在银屑病中异常表达的细胞因子、免疫分子、炎症介质和趋化分子等病理信号传递物,它们修饰病症的表达——发病、缓解和复发。因而KC不是银屑病发病原发的最关键的细胞,而是疾病病理和临床表现最集中的细胞。KC的增殖、分化异常和炎症浸润是整个发病机制网络中一个组成部分。近年来,银屑病异常基因表达的遗传病因理论细胞调亡相关基因与KC增殖、分化异常的关系[1] ,以及神经介质学说[2,3]都从不同方面不断地揭示、补充和修正了银屑病的发病机制概念,使观念发生了根本的改变。迄今在免疫2炎症方面已获得较多的实验资料,形成发病机制环节中重要组成[4,5] ,也是实验药理、临床药理和临床治疗学的关注点。 以往局部应用皮质类固醇是治疗银屑病最常见的处方药,但长期应用会出现皮肤萎缩和毛细血管扩张,发展外用皮质类固醇是治疗银屑病的主要思路。如对药物的结构和制剂赋形剂的改进,包括用脂质体包裹皮质类固醇来增加药物的释放,以增强药效。近年来该类药的发展重点已转移到提高药物的效益/危险(benefit/risk)比率上,即充分利用皮质类固醇的抗炎作用并努力将其与抗增生作用分开,以减少萎缩的发生。如: 莫米松糠酸脂(mometasone furoate)它所出现的皮肤萎缩现象仅相当于1%氢化可的松。光化治疗(PUVA)中通常都是口服或外用82甲氧基补骨脂素(82MOP)的恶心、抑郁和流感症状, 但服用剂量较大, 所需的UVA剂量也大[16] 。现已有微型化的52MOP片剂问世。非补骨脂素类光敏感物质也正在被考虑用作银屑病治疗, 如光动力学治疗中用卟啉类(porphyrins)光敏感物质作为治疗候选药物, 苯卟啉衍生物( benzoporphyrin 焦油和蒽林都是较古老的、至今仍在使用的治疗银屑病药物,二类药基本上无系统性副作用和无皮质类固醇引起的皮肤萎缩,但存在着有异味或易污染衣物的缺点,蒽林还有刺激性,患者不乐于接受。现已出现了一些化妆品性的焦油制剂,包括霜剂、凝胶剂和软膏,甚至有洗发香波制剂。针对蒽林染色问题,已相继开发出蒽林棒ditrastick和脱色剂ditra2wash ,它可快速脱去染色。在用蒽林做短期治疗期间,于治疗前后使用三乙醇胺于皮肤上也可减少蒽林的刺激和染色。另外有用结晶状单酸甘油脂将蒽林微囊化后给药,称作micanol,皮肤和衣物很少被染色。这些措施从美观角度以及减少刺激性方面有其优点,但疗效均有所降低,最近有作者指出,蒽林、PUVA引起的皮肤炎症可能是其药效作用之一,正是这种持续、低度的刺激可能下调蛋白激酶C的活性,从而有助于抑制炎症和增殖,这提示药物作用的双重性值得深入研究和利用。 局部应用维甲酸的研究也有进展,0.1%132顺2维甲酸霜剂治疗银屑病有效,但有刺激性。Tazarotene(AGN 190168)J是一种新型的乙炔化维甲酸,实验已表明能减少表皮分化的标志——角朊细胞谷氨酰胺转移酶、角蛋白16以及外皮蛋白(involucrin) 的甲熟性表达,也使炎症状态——表达ICA21的细胞减少或消失。临床试验外用有效,有望推广[6] 。现有治疗银屑病的药物,包括系统和局部治疗药物,其疗效均有限,并都存在不同程度的毒副作用。有的药物因分子结构本身、溶解度、经皮渗透等因素而不能充分发挥药效。从衍生物研究、制剂处方更改、药物剂型更换、赋形剂选用等方面着手研究可望有所改善。 最近较热门的维生素D3 衍生物是钙泊三醇(calcipot riol) ,是围绕的天然活性形式1,252OHVitD3 合成的数种类似药物之一,因为保留了维生素D3 调节细胞分化和抑制细胞增殖的作用, 同时去除了对钙代谢的影响(低于VitD3100倍) 而成为一种强效的治疗银屑病药。局部应用其霜或软膏的效果可等于或优于中等强度的皮质类固醇制剂。钙泊三醇(MC903) 溶液是一种脂溶性治疗头皮部位银屑病的药,临床试用已显示有一定效果,同时可避免用皮质类固醇制剂的局部和系统性副作用[7] 。维生素D3 类似物应用于银屑病的局部治疗是银屑病治疗学上的重大突破,尤其是钙泊三醇的应用成功,更鼓励人们去开拓更多的维生素D类药物,现已有他骨化醇( tacalcit rol ,1 ,24 (OH) 2VitD3) 的应用研究报道,还合成了202表位2VitD3(202epi2VitD3)类似物(DH1060),与受体的亲和力类似于骨化三醇,但体外试验显示对T淋巴细胞活性的抑制出骨化三醇强1000倍,对角朊细胞的作用也强100倍。未来还会有许多新的维生素D类似物出现。 对表皮增殖及皮肤炎症的信号传导途径不断认识也给银屑病的治疗增加了思路。细胞因子通过信号传导途径触发细胞内的信号,引发一系列生物效应,如银屑病中的角朊细胞过度增殖和异常分化,从干扰或阻断信号传导入手发展抗银屑病药是一种根本途径。以往所用的药物如焦油、蒽林、皮质类固醇、VitD3 、维甲酸类以及CyAT和MTX等强效药对信号传导都有不同程度干扰。最近出现了蛋白激酶C抑制剂(如tiflucarbine),在体外模型中已显示对银屑病有效。蛋白激酶C在银屑病发病中的作用还不完全清楚,对生长控制、基因表达、末端分化和肿瘤转移都有影响。另一种蛋白激酶C抑制剂safingal的应用也在研究中。随着各种细胞因子在银屑病发病机理中作用的研究日趋深入,使银屑病药物治疗又上了一个新的层次。各种细胞因子类的生物制品已开始用于银屑病治疗。有报导在用重组人粒细胞2巨噬细胞克隆刺激因子(GM2CSF)治疗同时患有银屑病的再生障碍性贫血患者时银屑病症状已获改善[8] 。还有用重组人TNF治疗银屑病有效的报告。生物技术的发展已使药物能定向作用在银屑病的特异细胞靶位上。将IL2-1与白喉毒素融合而成的融合毒素能定向作用在活化T细胞的IL22受体上并能将该细胞清除使疾病的始发阶段受阻[9] 。T肽(peptide T)另一种生物免疫调节剂, 其实为血管肠肽(VIP) 的八肽同系物,它能调节银屑病斑块中CD4+/CD8+细胞的比例。有用T肽治疗银屑病的个别报导,有一定效果,推测可能是T肽抗原阻断Th和郎格罕细胞的CD4受体。其它还有一些正处于研究阶段药,如嘌呤磷酸化酶抑制剂, IL21受体激动剂antril和anakintra等。 总之,抗银屑病的药物范围现已涉及很广,随着发病机制研究的不断深入,未来的发展方向将是开发选择性高、有定向靶位、能特异阻断病症发病关键环节(如细胞因子释放和信号传导机理等) 的特效药,以较深入地控制本病,同时还应使药物的毒副作用降低至最小。 参考文献： |
