接触银屑病：外用治疗和现有治疗指南 摘要：这篇文献概括了银屑病外用药治疗和治疗指南，这篇文献是基于作者在2010年10月6-10日在瑞典哥德堡举行的第19届欧洲皮肤科年会卫星会上的发言整理而来。银屑病，因其症状差异显著，患者个体化表现明显，而很难选择一个最适合的治疗方法。有很多治疗选择-从治疗轻度银屑病的润肤剂到系统治疗重度银屑病用到的延胡索酸酯、甲氨喋呤或生物制剂。对于轻中度银屑病的治疗，外用药通常而言是最合适的，不仅是过去还是现在，可选的药物都很多。新的治疗药物让用药更便捷，副作用也更小。在现有外用治疗药物中，维生素D3衍生物和外用激素是被大量的随机的临床试验所证明的有效的两类药物。一项近期的科克伦回顾显示：维生素D衍生物和倍他米松的复方制剂在所有外用治疗药物中疗效最高。事实上，临床试验已经正式这种复方制剂比起维生素D3衍生物或者丙酸倍他米松单药疗效都要高。考虑到安全性的问题，这种复方制剂被证实对于轻中度的银屑病长期治疗中的间隔使用非常合适。科克伦回顾也反映在了美国和德国的轻中度银屑病治疗指南中。在这两个治疗指南中（下文中将讨论），推荐用于轻中度银屑病治聊的药物是维生素D衍生物和糖皮质激素，特别推荐两者的复方制剂。 本篇文章已得到作者授权，同时感谢“上海励奥医药咨询有限公司”的LEO MAO先生帮忙翻译。 作者利益冲突：
第二作者：吉连 墨菲，接受了利奥的临床试验的咨询赞助。
银屑病是一个临床异构性疾病，疾病严重程度不一，患者临床表现差异大。临床对轻度银屑病的界定是，皮损不超过体表面积的3%，重度是皮损影响体表面积的3%-10%，超过10%为重度银屑病。不仅是疾病严重程度，而且，发病区域对患者日常生活的影响也属于疾病影响范畴。当银屑病发生在外观可见区域，譬如脸上，头皮，手部，这些部位的银屑病会对患者的生活质量产生巨大影响。同时，银屑病也影响患者的功能性活动（如果发病部位在手掌，足底，生殖器部位等）。 治疗银屑病的药物林林总总，包括外用药物和系统治疗药物（口服）。现在有很多对生物制剂治疗银屑病的讨论，本文集中讨论占银屑病大多数的轻中度银屑病的治疗，对这些患者而言，单单使用外用药物通常已经足够了。有很多外用药物可供选择，它们对疾病治疗有好的一面，也有其缺陷。根据银屑病患者和临床治疗需要，比如疗效考虑，来进行选择。
银屑病不同的症状表现，需要不同的治疗药物。现在的治疗概念倾向于根据疾病严重程度选择不同的治疗方法，例如上图。对于轻中度银屑病，外用治疗的副反应小，使用广泛。仅在治疗失败后，才会采用更激进的治疗方法。
在早期的研究中，凡士林 被证实和安慰剂相比，能够延缓表皮的更新，单独外敷使用更够改善银屑病的PASI（银屑病影响区域和严重程度）评分；但是，这项研究早于随机试验时代。 封包治疗，对于单独的斑块，临床有效—一项研究证实：持续封包3周带来显著的症状改善。到第4周依然维持较好效果。 过去，煤焦油和蒽林被大量用于治疗轻中度的银屑病。尽管使用这两类药物的临床数据非常有限，但它们还是被使用了很多很多年。格克曼教授在80年代做的煤焦油治疗银屑病的临床试验为我们提供了一些疗效证据。在这项研究中，使用焦油，联合窄波光疗，18-21日后，斑块得以清除，清除后90%的患者维持了8个月，73%患者维持了一年。蒽林，在英格拉姆疗法中，还在临床使用。当使用0.01-10%浓度的蒽林，每天进行窄波光疗，能够使80-100%患者在18-21天后斑块得以清除。但是，这两种治疗越来越少见。因为使用煤焦油和蒽林会让患者无法见人，而且通常需要患者住院治疗。这就导致患者抗拒治疗，同时住院治疗也增加了医疗成本。
近来，维生素D衍生物和外用激素（弱效到超强效）可供医生选择，用于治疗银屑病。尽管有些担忧他们的副反应（特别是长期使用），但这两类药物还是被证实对轻中度银屑病有效。 进来，一项科克伦回顾（系统回顾涉及定义疾病所有临床证据-治疗益处和风险，使用非常严格的筛选条件以确保公正性）比较了多种外用药物治疗银屑病的疗效。 这项回顾，总计，涉及到131项随机的临床研究，涵盖21488个试验参与者，治疗周期从1周到24周（外用治疗疗程大约为6周）。使用调查者整体改善评估来评价疗效，以减少差异化，以期寻找出一个合适的治疗方法。主要的发现是：维生素D衍生物，外用糖皮质激素，蒽林和他扎罗丁和安慰剂相比，治疗慢性斑块型银屑病都很有效。 在这项回顾所涉及的多项临床试验中，维生素D衍生物和糖皮质激素是两类最有效的药物，超过其他药物。尽管试验证实维生素D衍生物比安慰剂更有效，维生素D衍生物还是显示出其效果的起伏很大，不同试验，效果数据不一。在激素对照安慰剂治疗银屑病的所有临床试验中，仅有一次被证实激素未必优于安慰剂。但超强效激素比起强效激素，显示出更好的治疗效果。在维生素D衍生物和糖皮质激素的直接对比试验中，科克伦回顾发现：两种治疗方法疗效接近，在躯干部位银屑病治疗上两者没有谁能证明比另外一个更有效。（但糖皮质激素在头皮上的疗效优于维生素D衍生物）。而且，两者的复方制剂（卡泊三醇/二丙酸倍他米松软膏，得肤宝，利奥制药，巴勒鲁普，丹麦）在回顾中显示：相对于激素或者维生素D衍生物都更有效！！ 复方制剂有效性临床证据 多项临床试验结果显示：卡泊三醇和倍他米松复方制剂，一天一次，治疗银屑病相对于单用倍他米松或者单用卡泊三醇，更快起效。一项比较复方制剂得肤宝，一天一次持续4周治疗银屑病，对照单用倍他米松或单用卡泊三醇的随机双盲试验显示：在治疗4周后，得肤宝使患者的疾病评分下降了74.4%，同期，倍他米松和卡泊三醇分别只有61.3%和55.3%的改善。其他4项研究，更多患者参与，也证实了更多比例的患者使用得肤宝4周后使其PASI评分下降75%，超过单用倍他米松或卡泊三醇。
长期应用外用抗银屑病药物的安全性，普遍有一些担忧，特别是外用糖皮质激素。使用糖皮质激素，是有可能发生不良反应的，尤其是使用超强效激素，大多数表现在皮肤上，而不是全身的副反应。归纳起来，主要是皮肤萎缩和皮肤条纹生成。如果长期超量使用激素，也有可能导致下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的抑制发生。但，这相对于发生在皮肤上的不良反应（皮肤萎缩、激素纹）更少见。长期使用激素所导致的另外一个问题是快速耐药。长期使用激素，会导疗效递减。为避免出现这些情况，很多使用激素的疗法做了调整，超强效激素一天两次使用两周，然后改为在周末使用。尽管如此，通常还是不建议长期使用激素。 科克伦回顾发现使用维生素D衍生物相对于外用激素更易在用药部位发生不良反应。在长期研究中，高达40%使用维生素D衍生物治疗银屑病的患者感受到了皮肤不良反应，主要是皮肤刺激。老式的治疗方法，煤焦油和蒽林一样导致用药部位剂量依赖性的皮肤刺激。 对于复方制剂安全性的数据已经发表，一项研究涉及得肤宝间隔使用，按需使用52周，和4周得肤宝加上48周的达力士，以及4周得肤宝4周达力士交替使用52周，研究显示：得肤宝耐受性非常好，不良反应发生率（主要是担忧激素的长期应用）三组没有显著差异。而且，使用得肤宝没有发生迅速耐药的现象，在52周中，依然保持高度的有效性。 应该注意到，外用制剂的主要不良反应都发生在皮肤上，相对于生物制剂，外用药物的风险-收益率更高。科克伦回顾的作者没有发现外用药物和安慰剂在治疗银屑病所导致的患者全身性不良反应上有差异。
两套银屑病治疗指南，美国的，和德国的，都概括了循证证据所支持的多种外用治疗药物。美国指南分门别类地根据研究和试验方法的质量进行荟萃： 1. 高质量的患者导向的证据 2. 有限质量的患者导向证据 3. 其他证据包括共识和指南 德国指南根据各项研究的有效性证据，将推荐等级分为4级，1为最强证据，4为最弱证据， 两套指南都概括在表格2中，另外，德国指南有一个附表，它考虑了各种治疗方案的特征—初始治疗期的疗效，安全性/耐受性，维持治疗期的安全性/耐受性和使用便捷程度。 两套指南的结论非常相似：最高等级证据的外用治疗药物是维生素D3类似物和外用激素。美国指南包含了证据等级1及，推荐强度为A的卡泊三醇/倍他米松复方制剂，与此对应，德国指南虽然没有特别指出复方制剂，但他们的附表中明确指出，维生素D3加上强效激素的治疗方法疗效卓越。
在演讲结束的答疑环节， 专家组被问到很多问：例如，什么时候使用系统治疗替换外用治疗，以及复方制剂的疗效数据，还有生物制剂的费用问题。 以下提及的几点非常重要： 管理银屑病患者的期望是治疗银屑病的一个关键因素，需要向患者表明，治疗的目标是清除皮损，而彻底治愈是不现实的，也是不可能的。现成的指南界定了何时开始使用系统治理替换外用治疗，但是，这个决定依赖于患者的个体状况，例如患者是否有银屑病型关节炎的症状。 专家组指出，初始治疗使用卡泊三醇/倍他米松复方制剂（得肤宝）或者外用激素，若治疗无效，开始使用光疗，如果光疗无效，考虑系统用药。 对于卡泊三醇/倍他米松复方制剂，随机双盲的临床数据证实它比其任何一种成分（卡泊三醇，倍他米松）都要有效。现在没有类似的复方制剂可以做比较。其他治疗方法已经使用了超过20年，但疗效都不如复方制剂。现在有一些莫米松和水杨酸的复方制剂也显示出疗效增加，可能是因为水杨酸促进了莫米松的吸收。 生物制剂治疗的费用支出在欧美国家比较一致，欧洲2万欧元/年，美国加拿大3万美金/年。还有一些其他因素要考虑进来，例如住院治疗的费用以及占床费用（在欧美，生物制剂通常在住院患者中使用）.
对于轻中度银屑病有多种外用治疗方法。其中有一些治疗方法，临床数据证实比起其他更有效。在应用科克伦回顾这一治疗领域，我们找到两个最高证据等级以及最高疗效证据的药物----维生素D3类似物和外用激素。而且，我们也发现了更为有效的药物—卡泊三醇/倍他米松复方制剂，相对于维生素D3类似物或外用激素，它更有效。这个发现使卡泊三醇/倍他米松复方制剂（得肤宝），和德国和美国指南推荐的一样，被推荐用于治疗轻中度的银屑病。 |
