生物制剂在银屑病治疗中的应用
②药代动力学 对成人进行单次静脉输注本药(3mg/kg至20mg/kg),最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的分布容积与剂量无关,说明本药主要分布于血管腔隙内。单剂量给药后(类风湿样关节炎:3 mg/kg至10 mg/kg;克罗恩病:5mg/kg;在斑块性银屑病:3 mg/kg至5 mg/kg)的药代动力学结果表明,英夫利昔单抗的半衰期为7.7至9.5天。 每次治疗中,在本药首剂给药后的第2周和第6周重复输注,可得到预期的药-时曲线。继续重复给药(3 mg/kg或10 mg/kg间隔4或8周),未出现全身蓄积。本药抗体的出现提高了本药的清除率。维持用药(3至10 mg/kg)的第8周,血清药物浓度范围为近0.5至6 ug/mL;然而,当本药抗体阳性时,不能检出本药(<0.1 ug/mL)。未发现清除率和分布容积在年龄、体重或性别亚组中有显著差异。尚未发现清除率或分布容积在肝或肾功能明显受损患者中存在显著差异。 ③药效学 英夫利昔单抗可中和可溶性细胞因子,阻断膜结合细胞因子,导致细胞溶解。英夫利昔单抗通过补体介导的细胞毒作用,和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用杀伤膜表面含TNFα的细胞。另外,英夫利昔单抗能诱导活化T细胞和单核细胞凋亡。英夫利昔单抗治疗的银屑病患者,表皮T细胞浸润迅速显著减少,表皮厚度变薄,角质形成细胞黏附分子表达降低并向正常方向分化。 ④临床研究 国内外研究均显示英夫利昔单抗治疗中、重度斑块状银屑病的疗效显著。Smith等人撰写的英国皮肤科医师协会(BAD)《银屑病生物制剂干预指南》中表明,英夫利昔单抗在使用第2-4周起效,在缓解银屑病方面有显著疗效。在第0、2、6周分别注射英夫利昔单抗,每次5 mg/kg,在第10周时达到PASI 75的患者比例为87%,DLQI升高的百分比为91%。PASI和DLQI这两个评价标准都显示英夫利昔单抗对治疗中、重度斑块状银屑病有显著的短期疗效。 Reich等人进行的一项随机双盲多中心Ⅲ期临床试验共纳入378例中重度斑块状银屑病患者,分为接受5 mg/kg英夫利昔单抗的治疗组和安慰剂对照组,研究周期为50周。试验结果显示,在第24周时,治疗组和对照组达到PSAI 75的患者比例分别为82%和4%,达到PSAI 90的患者比例分别为58%和1%,两组间均有统计学差异(P<0.0001),请见图3;在第50周时,治疗组达到PSAI 75 和PSAI 90的患者比例分别为61%和45%。以上结果显示,英夫利昔单抗对治疗中、重度斑块状银屑病有显著的长期疗效。 Gottlieb,Reich,Menter,Torii等的4项研究报道了在14周、24周和30周期间不良反应(AE)的发生率,治疗组略高于对照组,但两组间不良反应的类型相似,主要包括上呼吸道感染、头痛、疲乏、转氨酶升高和感染等。在临床试验中输液中和输液结束后2小时内安慰剂组患者中有10%发生与输液相关的反应,治疗组患者中有20%发生该反应。Chaudhari,Gottlieb,Reich,Menter,Torii等的5项研究均报道了在14周、24周和30周期间SAE的发生率,报道中SAE包括恶性肿瘤、严重感染、严重输液反应和狼疮样综合症。分析结果显示,治疗组和安慰剂组两组之间差异无统计学意义[RR=1.59,95%CI(0.75,3.36)]。以上说明英夫利昔单抗的安全性高,英夫利昔单抗引起的严重不良反应与对照组相比无差异,因此不会对患者带来严重影响。 比较英国皮肤科医师协会(BAD)《银屑病生物制剂干预指南》和Reich等的英夫利昔单抗临床试验与Leonardi等的依那西普的临床试验(均以安慰剂为对照组)可以发现,无论是短期疗效还是长期疗效,英夫利昔单抗均比依那西普的疗效好。具体请见表1: Gniadecki研究发现,银屑病患者服用英夫利昔单抗较依那西普的用药时间长,依那西普的4年药物用药率为40%,而英夫利昔单抗的4年药物用药率高达70%。抗TNF-α药物的总体疗效随用药时间延长可逐渐降低,包括患者依从性降低。患者停止治疗的主要原因是疗效降低(75%),其次为不良反应(12%)。银屑病患者服用英夫利昔单抗与依那西普相比依从性较好,70%的患者在历经4年的治疗后仍坚持用药。 ⑤适应症和用法用量 其适应症包括银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病,溃疡性结肠炎等。 静脉注射:推荐剂量为5mg/kg。在第0周接受过第一剂注射后,第二及第三剂注射将分别于之后第2及第6周进行。然后,每8周接受一次注射。医生会监察病人对药物的反应,并会视乎情况增加剂量或者缩短给药间隔(可每四周接受一次注射)。 ⑥ 不良反应 感染,肿瘤(临床研究发现使用英夫利昔单抗的患者发生实体瘤和肿瘤复发的几率没有比不使用的患者增加,针对淋巴瘤患者不建议使用该药),充血性心力衰竭、极其罕见会出现白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、过敏、心包积液、皮肤、全身性血管炎及自身免疫样综合征等。有时会出现呼吸道感染和过敏反应。 ⑦药物相互作用 与阿那白滞素或阿巴西普使用会增加严重感染的风险。 使用该药期间不可接种活疫苗。 ⑧注意事项 i.该药有诱发感染,患者有反复发作的感染史,尤其是老年者,使用该药时应慎重。 ii.在使用过程中患者出现感染,应及时停药并密切观察。 iii.在使用过程中,应注意过敏反应的发生,包括血管性水肿、荨麻疹以及其他严重反应,根据其情况给予抗过敏药物或停药。 iv.使用该药期间不可接种活疫苗。 v.该药曾导致充血性心力衰竭的病人病情恶化,因此,重度心衰患者不宜使用本品。 vi.治疗前要接受结核感染筛查(皮肤试验、胸透),对有结核感染或感染可疑者应首先抗结核治疗,再考虑用本品治疗。 ⑨禁忌症 心脏衰竭的患者禁用; 对英夫利西或任何成份(蔗糖、磷酸钠、聚山梨醇酯八十)产生过敏者禁用; 对鼠蛋白质产生过敏者禁用。 ⑩解读 英夫利昔单抗是一种抗肿瘤坏死因子单克隆抗体,与安慰剂相比疗效显著,且患者的生活质量得到显著提高(详见英夫利昔单抗的临床研究)。英夫利昔单抗的安全性高,英夫利昔单抗引起的严重不良反应与对照组相比无差异(详见英夫利昔单抗的临床研究)。英夫利昔单抗比依那西普相比疗效较好(10-12周,英夫利昔单抗5 mg剂量组、依那西普50 mg剂量组、依那西普25 mg剂量组的PASI 75患者比例分别为87%、49%、34%;24周,三组的PASI 75患者比例分别为82%、59%、44%)。英夫利昔单抗与依那西普相比患者依从性较好(英夫利昔单抗治疗组和依那西普治疗组患者4年用药率分别为70%和40%)。英夫利昔单抗的用法为第0、2、6周各静脉注射一次,之后每8周注射一次,与依那西普相比,节省了患者的时间,减轻了患者的痛苦。 2.乌司奴单抗 ①总述(药名,药物类型,上市情况,适应症) 乌司奴单抗(Ustekinumab,商品名“Stelara”或“喜达诺”)是一种IL-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体。乌司奴单抗是首个也是唯一一个获批用于银屑病关节炎的抗IL-12/IL-23的药物。2009年,英国国家卫生医疗质量标准署批准乌司奴单抗用于治疗轻度到严重程度的银屑病,美国食品药物管理局也批准了该药在美国上市。目前这种药物已获74个国家批准用于银屑病的治疗。美国皮肤病协会(AAD)2011年发布的《银屑病及银屑病性关节炎的指南》推荐乌司奴单抗为治疗成人斑块状银屑病的一线药物。 STELARA®因其在治疗中、重度斑块状银屑病过程中的独特作用机制和显著疗效,而荣获2010年加拿大盖伦奖的创新产品奖、2011年美国盖伦奖的最佳生物技术产品奖。因其在获得盖伦奖的药品中最为突出,STELARA®最终获得2012年国际盖伦奖。盖伦奖被视为一项国际性的研究奖项,享有“药学界诺贝尔奖”的美誉。该奖项是制药和生物医疗行业的最高荣誉之一,旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献。 ②药代动力学 i.吸收 在银屑病受试者中,单次皮下给予45 mg(N=22)和90 mg(N=24)的Ustekinumab达到血清最高浓度的中位时间(Tmax)分别为13.5天和7天。在健康受试者中(N=30),中位Tmax值(8.5天)单次皮下给予90 mg Ustekinumab后与银屑病受试者中观察到有可比性。多次皮下给药后Ustekinumab中位Tmax值,28周时达到Ustekinumab的稳态血清浓度。平均(±SD)稳态血清谷浓度范围从0.31±0.33 ug/mL(45 mg)至0.64±0.64 ug/mL(90 mg)。当每12周皮下给药时,血清Ustekinumab浓度随时间无明显积蓄。 ii.分布 银屑病受试者皮下给予45 mg(N=18)和90 mg(N=21)Ustekinumab后,末端相期间表观分布容积均数(±SD)(Vz/F)分别为161±65 mL/kg和179±85 mL/kg。单次静脉给予银屑病受试者后,末端相期间均数(±SD)分布容积(Vz)的范围从56.1±6.5至82.1±23.6 mL/kg。 iii.代谢 尚未确定Ustekinumab代谢通路的特征。作为一种人IgG1κ单克隆抗体Ustekinumab预计通过与内源性IgG相同方式的降解通路被降解为小肽和氨基酸。 iv.消除 银屑病受试者单次静脉给予Ustekinumab后,全身清除率(CL)均数(±SD)范围从1.90±0.28至2.22±0.63mL/day/kg。跨越所有银屑病研究静脉和皮下给药后,均数(±SD)半衰期范围从14.9±4.6至45.6±80.2天。 v.体重 当给予相同剂量,受试者体重>100 kg与体重≤100 kg受试者有较低中位血清Ustekinumab浓度。 vi.肝和肾损伤 没有可供利用的肝和肾损伤患者中药代动力学资料。 vii.老年人 进行一项群体药代动力学分析(N=106/1937受试者大于或等于65岁)评价年龄对Ustekinumab的药代动力学的影响。在大于65岁受试者中药代动力学参数(清除率和分布容积)无明显变化。 ③药效学 乌司奴单抗是IL-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体。乌司奴单抗可与人IL-12及IL-23上共有的p40亚单位高亲和性结合,因此可防止其与T细胞、自然杀伤细胞以及抗原提呈细胞表面表达的IL-12受体β1(IL-12Rβ1)结合。该单克隆抗体纯度高、专一性强、效价高,使用时可免除不同细胞及微生物种或株间血清学上的交叉反应,大大提高了诊断的特异性及敏感性。 ④临床研究 乌司奴单抗治疗斑块状银屑病疗效显著。Papp等进行的一项随机双盲对照Ⅲ期临床试验共纳入1230例中重度斑块状银屑病患者,分为在第0、4周,之后每12周分别接受45 mg和90 mg Ustekinuma的治疗组和安慰剂对照组,研究周期50周。结果发现,Ustekinuma治疗组在第2周起效。在12周时PASI改善达75%的患者,45 mg剂量治疗组、90 mg剂量治疗组、安慰剂组分别为66.7%、75.7%、3.7%(P<0.0001)。在12周时三组DLQI升高的百分比分别为55.3%、56.4%、3.2%(P<0.0001)。两个评价指标均显示治疗组的疗效远高于安慰剂组,表明Ustekinumab对短期治疗中重度斑块状银屑病有显著疗效,可使银屑病皮损消退,并明显改善患者的生活质量。 Papp等的研究使安慰剂对照组在第0、4周接受安慰剂,在第12、16周及之后每12周分别接受45 mg和90 mg Ustekinuma。研究发现在28周时PASI改善达75%的患者,45 mg剂量治疗组、90 mg剂量治疗组、安慰剂序贯Ustekinuma 45 mg剂量组、安慰剂序贯Ustekinuma 90 mg剂量组分别为69.5%、78.5%、69.9%、78.9%;PASI改善达90%的患者,四组分别为44.8%、54.3%、42.5%、51.5%,在延长治疗时间后,Ustekinuma的疗效仍然有所提高,请见图4。Kimball等的国际Ⅲ期试验表明,有68.7%的患者持续使用5年,且有63.4%(45 mg)及72.0%(90 mg)的患者维持PASI 75的疗效,39.7%(45 mg)及49.0%(90 mg)的患者维持PASI 90。该试验表明Ustekinumab对长期治疗中重度斑块状银屑病有显著疗效。 Krueger,Leonardi,Papp,Tsai等的4项随机双盲对照试验均表示使用Ustekinumab最常见的不良反应是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛,并且不良反应在治疗组和安慰剂间、45mg剂量治疗组和90mg剂量治疗组2个剂量组间的发生率均无显著差异,严重的不良反应有严重感染、恶性肿瘤、心血管事件等,但极其罕见,并且严重不良反应在治疗组和安慰剂间、45mg剂量治疗组和90mg剂量治疗组2个剂量组间的发生率也均无显著差异。以上表明Ustekinumab治疗中、重度斑块状银屑病有很好的安全性。 Griffiths等通过一项随机试验比较了Ustekinumab和依那西普治疗银屑病的效果发现,Ustekinumab治疗银屑病优于依那西普。研究共纳入903例中重度银屑病患者,随机分为三组:第一组皮下注射45 mg的Ustekinumab(第0周和第4周),第二组皮下注射90 mg的Ustekinumab(第0周和第4周),第三组使用大剂量依那西普(50 mg,每周2次,共12周)。结果显示,第12周,PASI至少改善75%的患者比例,45 mg Ustekinumab治疗组为67.5%,90 mg Ustekinumab治疗组为73.8%,依那西普治疗组为58.8%(P<0.001)。依那西普治疗无效的患者中,换为Ustekinumab治疗后的12周内, PASI至少改善75%的患者达到48.9%。Ustekinumab和依那西普的疗效比较请见图5。治疗期间发生1起以上不良事件的患者比例,45 mg Ustekinumab治疗组为66.0%,90 mg Ustekinumab治疗组为69.2%,依那西普治疗组为70.0%。依那西普换为Ustekinuma治疗的前后,安全性相似。因此我们可以得出结论:对银屑病12周治疗期间,45 mg或90 mg Ustekinumab的疗效优于50mg依那西普。 Zhu X等人的一项随机双盲对照试验表明乌司奴单抗目前在我国已完成Ⅲ期注册临床试验,第12周时,治疗组有82.5%的患者达到PASI 75(安慰剂对照组为11.1%,P<0.001)。乌司奴单抗在中国的Ⅲ期试验结果与其全球Ⅲ期试验结果类似,相信乌司奴单抗在中国上市后会改善国内斑块状银屑病患者的疾病状况,提高他们的生活质量。 ⑤适应症和用法用量 适用于治疗成年患者(18岁或以上)有中度至严重斑块性银屑病,是光疗和全身治疗的备选者。 ⑥不良反应 最常见不良反应:鼻咽炎,上呼吸道感染,头痛,和疲劳。 ⑦药物相互作用 未曾用乌司奴单抗进行药物相互作用研究。 ⑧注意事项 i.临床上有 任何重要活动性感染时不应给予乌司奴单抗。如发生严重感染停止使用乌司奴单抗直至感染解决。 ii.治疗前要接受结核感染筛查(皮肤试验、胸透),对有结核感染或感染可疑者应首先抗结核治疗,再考虑用本品治疗。iii.使用该药期间不可接种活疫苗。 ⑨禁忌症 无。 抗的临床研究)。乌司奴单抗的疗效优于依那西普(12周,乌司奴单抗90 mg剂量组、乌司奴单抗45 mg剂量组、依那西普50 mg剂量组的PASI 75患者比例分别为73.8%、67.5%、58.8%)。乌司 奴单抗的用法为第0、4周各皮下注射一次,之后每12周注射一次,与依那西普相比,节省了患者的时间,减轻了患者身体上的痛苦。乌司奴单抗是一种新型的抗白介素类单克隆抗体,其全新 的作用机制不同于以往的抗TNF-α抗体,为银屑病的临床治疗提供了一种新的选择。乌司奴单抗在中国上市,将为中国的银屑病患者带来新的希望。
21世纪是生物制剂的时代。生物制剂以其安全、高效、简便等特点为临床领域的许多严重疾病的有效控制提供了新的方法,也为广大中重度银屑病患者长期有效控制这一顽疾带来了希望。目 前生物制剂已经逐步受到广大临床医生和专家的关注及认可。随着运用生物制剂的临床实践的不断深入,将会在临床实践中积累更多更丰富的临床数据,我们也将进一步熟悉这些新型药物在 临床的单独治疗、联合治疗和序贯治疗的安全性和有效性,这有助于医生更为精准地驾驭它们,从而更加有效地治疗银屑病、缓解银屑病患者的痛苦,提高银屑病患者的生活质量。让我们一 起关注银屑病患者的健康,关注生物制剂在治疗银屑病领域的未来! |