特约：史玉玲教授带您从另一个角度认知银屑病

史玉玲：主任医师，教授，博士研究生导师，医学博士，博士后。现任同济大学附属第十人民医院皮肤性病科主任，皮肤性病学教研室主任。
目前担任中华医学会皮肤性病学分会青年委员、银屑病专业委员会委员，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会委员，上海市医学会皮肤性病委员会委员，上海市医学会皮肤性病委员会银屑病学组副组长，上海市医师协会皮肤性病委员会委员，上海市药理学会皮肤药理学专业委员会委员，上海市中医药学会皮肤科分会委员，上海市激光质控专家组委员，上海市性病质控专家组委员等。
国家自然科学基金的函评专家，是中华皮肤科杂志，临床皮肤科杂志，JAAD（中文版），Interantional Dermatology的审稿专家。毕业于第二军医大学获得皮肤性病学博士学位，美国Henry Ford Health System皮肤和免疫学实验室博士后。从事皮肤性病学临床、教学和科研工作20年，主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海市科委课题等多项课题；发表本领域专业论文50余篇，其中SCI源期刊论文20余篇。主编和参编皮肤病著作多部。
主要研究方向是银屑病的临床和基础研究。擅长疾病：银屑病，白癜风，痤疮以及皮肤科疑难疾病的诊断和治疗，激光美容及皮肤微整形注射美容。

银屑病的分子免疫学简介

同济大学附属第十人民医院皮肤科 史玉玲

(一)银屑病简介
银屑病俗称牛皮癣，自有人类以来这个疾病已伴随人类所有的历史，经过多年的医学发展和研究，现在它在被定义为一种慢性炎症性自身免疫性疾病。
反复发作是银屑病一大重要特征，常令患者痛苦不堪。最新研究数据显示，在中国约有0.47%的成年人患有银屑病，共约650万人，而欧美国家患病率则较高，在美国约有4%的成年人患有银屑病。
银屑病分为寻常型银屑病，关节病型银屑病，红皮病型银屑病及脓疱型银屑病。其中寻常型银屑病是最常见的，也是这四种类型的对身体健康影响最小的。银屑病患者的皮损常有一层厚厚的鳞屑，其原因是正常人角质形成细胞从皮肤棘层底部移行至角质层表面约28天，而银屑病患者这一过程仅需4至5天，因此造成了皮损上的厚厚的鳞屑。而皮损处皮肤发红，则是由于在局部炎症作用下，血管扩张所致。
临床上对于怀疑是银屑病的皮损，有三个重要的实验可以帮助我们判断：蜡滴现象、薄膜现象及点状出血征。蜡滴现象即使用棉签棒轻刮患者皮损，刮除成层鳞屑，犹如轻刮蜡滴。薄膜现象即将鳞屑刮除后，可见一层光滑的红色薄膜。点状出血征即撕开薄膜后，即到达真皮RT层的顶部,此处毛细血管被刮破,则出现小出血点。在显微镜下观察银屑病患者皮损，可以发现皮肤正常的细胞分化过程消失，正常的颗粒层缺失，角质层增厚，角化不全（即角质层的角质形成细胞仍留有细胞核）等。

（二）从分子免疫学方面理解银屑病
人类的免疫系统是非常复杂的，它有着大量不同的细胞具有各种各样的功能，这确保侵入的微生物如病毒或细菌能够迅速地使之无害并保持整个机体的健康，但是免疫系统的失调或功能偏差却导致了各种免疫类的疾病，比如白癜风，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，银屑病等。
相信大家已经从各种渠道知道银屑病的发病是和各种细胞的生理过程与细胞因子的调节有关。但是要理解现阶段对于银屑病的研究进展，我们必须记住几个与银屑病紧密相关的医学定义和名词。比如T细胞，白介素17（IL-17），白介素23（IL-23）等，那么这些细胞和细胞因子在银屑病发病过程中起到一种什么样的作用呢？

1.T细胞
T细胞是一类免疫细胞的总称，对于免疫系统有着无可替代的重要作用，人们根据它们功能的不同把T细胞可分为三个亚群：辅助型T细胞（Th细胞）、细胞毒性T细胞（Tc）和调节性T细胞（Treg）。其中各类细胞因其分泌的细胞因子的不同，又可对其再次分为更多的T细胞亚群。例如主要分泌干扰素γ、肿瘤坏死因子、IL-2的这类Th细胞，我们称之为Th1。
在银屑病的发病过程中，有几类重要的T细胞：T17、Th1、Tc1、Th22、Tc22。它们的命名主要根据细胞表面T细胞受体、抗原决定簇及其分泌的细胞因子。
T17在银屑病的发病过程中目前被认为是最重要的。T17包括Th17、Tc17及γδT细胞。这类T细胞能够分泌IL-17等其他细胞因子，在银屑病发病过程中起到重要作用。IL-17能够极大地促进角质形成细胞分裂增殖，从而形成银屑病的皮损。T17还能分泌一些其他的细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF）、IL-21等，这些细胞因子也在银屑病的发病过程中起到重要作用。IL-23对于T17细胞的分化及维持是至关重要的，其主要由树突状细胞及巨噬细胞合成。
Th1和Tc1主要通过分泌干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子，Th22和Tc22主要通过分泌IL-22和肿瘤坏死因子，由此激活角质形成细胞，参与银屑病的发病过程。

2.自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞
自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。自然杀伤细胞（NK）主要通过分泌干扰素γ、肿瘤坏死因子（TNF）及IL-22参与银屑病发病过程。
而自然杀伤T细胞（NK-T），则是一种即具有自然杀伤细胞免疫标志物又具有T细胞免疫标志物的一类特殊细胞，它主要通过分泌干扰素γ参与银屑病发病过程。

3. 角质形成细胞
角质形成细胞（keratinocyte，KC）的过度增殖和角化不全是银屑病发病过程的关键环节。IL-17、IL-22、干扰素γ及肿瘤坏死因子都能引起角质形成细胞快速增殖，同时使角质形成细胞产生一些趋化因子、细胞因子及抗菌肽，从而形成一种放大环，加重炎症反应。

4.树突状细胞
树突细胞(dendritic cell，DC）是一种既具分支或树突状形态及吞噬功能，又能提呈抗原的细胞。树突状细胞在银屑病发病的早期阶段和慢性阶段都起到至关重要的作用。树突状细胞主要通过分泌IL-12和IL-23，从而激活T细胞，使T细胞产生IL-12、IL-17等细胞因子。

5. 抗菌肽
抗菌肽是一类阳离子小分子肽，具有广谱非特异性的杀菌作用。在银屑病患者的皮损中，我们可以观察到多种抗菌肽的表达增加，其中备受关注的是抗菌肽LL37。在人体中，LL37主要由中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、角质形成细胞、组织上皮细胞等产生，除了杀菌作用外，LL37在银屑病发病机制的还发挥其他作用，例如LL37可调节细胞因子的表达，趋化、活化炎性细胞，调节皮损局部血管形成，调节角质形成细胞凋亡，引起瘙痒等作用。

6. IL-1，8，12，17，23（白介素）
白介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。
由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。最初指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子，现指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。
IL-1主要由组织内的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和树突状细胞合成，其中IL-1β在银屑病的发病过程中起较为重要的作用，其可调节多种炎症反应，参与多种细胞活动，包括细胞增殖、分化及凋亡。在银屑病中，IL-1β可通过促进Th17细胞分泌IL-17等发挥作用。
IL-8主要由巨噬细胞、上皮细胞、呼吸道平滑肌细胞、内皮细胞等合成分泌。IL-8主要通过招募中性粒细胞发挥其生物学作用。
IL-12主要由树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等合成，它能促进Th0向Th1分化，并促进Th1分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子。
IL-17主要由Th17、Tc17、γδT细胞等产生，在银屑病的发病过程中，IL-17主要通过促进角质形成细胞增殖、协同IFN-γ促进角质形成细胞分泌IL-6、IL-8等细胞因子在银屑病的发病过程中发挥重要作用。
IL-23主要由活化的树突状细胞分泌，其能促进Th0向Th17分化，并维持Th17的稳定性，促进Th17分泌IL-17等细胞因子，从而在银屑病的发病过程中发挥重要作用。

7. TNF-α（肿瘤坏死因子α），IFN-γ（干扰素γ）
TNF-α主要由活化的Th细胞、单核细胞、巨噬细胞等产生，在银屑病的发病过程中，TNF-α能够促进角质形成细胞分泌IL-8，继而招募中性粒细胞，另外TNF-α能够促进角质形成细胞增殖从而促进银屑病皮损产生。
IFN-γ主要由活化的Th1等细胞产生，它能够通过促进角质形成细胞增殖，从而在银屑病发病过程中发挥作用。

8，银屑病的基本致病机理：
我们所有前面的铺垫都是为了大家能看懂下面的三张图表。
医学工作者多年来已经对以银屑病为代表的自免疫类疾病展开了深入的探索和研究，虽然还没有找到具体的致病元凶，但是对于这个疾病的了解已经让我们可以基本掌握它的规律。

银屑病发病的免疫机制图如下图所示。早期阶段（a图），在各种诱因，如受伤、感染、药物等的作用下，角质形成细胞大量合成抗菌肽LL37，DNA/LL37复合物可以与浆细胞样树突状细胞（pDCs）上的Toll样受体9（TLR9）结合，LL-37/RNA复合物可以与浆细胞样树突状细胞（pDCs）上的Toll样受体7（TLR7）结合，使其分泌干扰素α/β（IFN-α/β），IFN-α/β能激活骨髓来源的树突状细胞（Myeloid DCs），使其分泌IL-12与IL-23。LL-37/RNA复合物可以与骨髓来源的树突状细胞上的Toll样受体7/8结合，使其分泌IL-12与IL-23。IL-12与IL-23继续与下游细胞作用，引发银屑病。

疾病的慢性阶段（b图），成熟的表皮树突状细胞（Mature dermal DCs）分泌白介素23（IL-23），IL-23激活能够分泌白介素17（IL-17）的T细胞（T17），T17分泌IL-17A、IL-17F、IL-21及肿瘤坏死因子（TNF），由此激活角质形成细胞。炎症性骨髓来源的树突状细胞（Inflammatory myeloid DCs）分泌IL-12，IL-12激活Th1、Tc1、Th22及Tc22细胞，Th1和Tc1细胞能够分泌干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子，由此激活角质形成细胞，同时干扰素γ还能正反馈激活炎症性骨髓来源的树突状细胞，使其分泌IL-12增加，进一步加强下游反应。Th22和Tc22能够分泌IL-22及肿瘤坏死因子，由此激活角质形成细胞。激活的角质形成细胞不仅细胞增殖分裂速度增加，同时能够释放一些趋化因子（Chemokines）与抗菌肽（AMPs），招募血液中的中性粒细胞聚集在表皮。快速增殖分裂的角质形成细胞和聚集在表皮中的中性粒细胞释放的细胞因子再次作用于树突状细胞，形成放大环，使上述炎症反应进一步放大，造成患者病情加重。

（未完待续）

上图显示的是银屑病患者的血清蛋白质组学和皮损转录组学。右侧Y轴显示的是血清蛋白，左侧Y轴显示的是血清蛋白的编码基因mRNA表达情况。X轴的数字表示改变的倍数在Log2中的数字，例如黄线表示的数字是1，那么其FCH就是2，即2倍改变。绿点表示银屑病患者和正常人中血清蛋白质组学的变化，红点表示利用微阵列芯片检测出的银屑病患者皮损与非皮损处编码基因mRNA的表达差异，深蓝色表示利用RT-PCR检测出的在同一组病人皮损与非皮损处编码基因mRNA的表达差异，浅蓝色表示利用RT-PCR检测出的在独立的病人队列中皮损与非皮损处编码基因mRNA的表达差异。由上图我们可以看出，IL-17、IL-1RN、TNF-α等在银屑病患者的血清浓度及皮损处mRNA的表达都是显著上升的，IL-16、18、CD40配体的表达在银屑病患者血清中上升，但在皮损mRNA表达并未上升。

三，生物制剂
对于银屑病免疫机制的深入了解，从分子生物层面的应对方法就被开发出来，就是大家常说的生物制剂。相信大家对一些传统的生物制剂，比如益赛普、类克、阿达木等都不陌生。那这些生物制剂是如何展现出它惊人的疗效呢？
通过银屑病的免疫机制图我们可以看出，肿瘤坏死因子（TNF）在银屑病的发病环节中起到重要作用，许多细胞都能够分泌肿瘤坏死因子。于是，益赛普、类克及阿达木这类肿瘤坏死因子拮抗剂便被开发出来。益赛普（依那西普）是全人源性的可溶性肿瘤坏死因子TNF受体，由人类TNF受体P75的细胞外部分与IgG1 的Fc段连接产生，能与可溶性的TNF-α，TNF-β结合，降低其生物活性。类克（英夫利昔单抗）为人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNF-α的可溶形式和跨膜形式以高亲和力结合，抑制其与受体结合，从而使TNF-α失去生物学活性。修美乐（阿达木单抗）是全人源化的TNF抗体，可以与TNF特异性结合，通过阻断TNF与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用而消除其生物学功能。目前上述三个药都已在国内上市，并且都被批准用于中重度银屑病的治疗。这类生物制剂能通过阻断肿瘤坏死因子的作用，从而使肿瘤坏死因子促进的角质形成细胞的过度增殖的作用消失，对银屑病起到治疗作用。大量的数据显示抗TNF-α药物的安全性一般是可靠的。罕见的不良反应包括严重感染、肺结核、侵入性的真菌、恶性肿瘤、乙肝炎病毒再激活、肝毒性、心脏衰竭、超敏反应、脱髓鞘疾病和狼疮样综合征。但不良反应的发生也和治疗随时间的变化、疾病相关的并发症、年龄、并发症等因素有关。但这些事件是低频率的，并且缺乏大量，长期，相对可靠的数据支持。
优特克（乌司奴单抗）想必大家也不陌生，它能够结合IL-12/IL-23的共同亚基p40，从而阻断IL-12/IL-23的下游作用，使T细胞分化为Th17这一过程受阻，从而减少下游IL-17等细胞因子的产生，从而对银屑病起治疗作用。随着研究的深入，科学家们发现IL-23在银屑病发病过程中的作用比IL-12更为重要，于是特异性针对IL-23p19亚基的生物制剂被开发出来，包括Tildrakizumab、Guselkumab、Risankizumab等，Guselkumab近期已被美国FDA批准用于中重度斑块型银屑病的治疗，另外两个药物还处在临床试验的阶段，还没有正式上市，但临床试验的结果显示这些药物能极大改善中重度银屑病患者的病情。
针对IL-17A的生物制剂包括Brodalumab、Secukinumab、Ixekizumab等，这些药物能够阻断IL-17或其受体，从而抑制IL-17的下游作用，主要包括抑制IL-17促进角质形成细胞的增殖作用等，从而对银屑病起到治疗作用。这三种药物都已经被美国FDA批准上市，用于治疗中重度银屑病。但中国CFDA还未批准这类药物在国内上市。临床试验及上市后的疗效观察皆显示这类药物能极大改善中重度银屑病患者的病情。
与传统的治疗药物相比，生物制剂的优势在于使中重度银屑病患者病情得到较快缓解，并阻止疾病的进展。此外，生物制剂的半衰期和小分子药物相比更长，适合中重度银屑病患者的长期治疗。

（全文完）

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应该是属于学术研究范畴。经验、功夫更重要。希望有所突破，真正为我们的朋友们排忧解难！