内容提要 •历史回顾 •作用机理 •适应症和禁忌症 •治疗前评估 •MTX应用期间的实验室检查 •MTX应用剂量 •关于叶酸和亚叶酸 •交替疗法 •联合治疗 •MTX过量时的处理 •MTX治疗银屑病的不良反应 •药物相互作用 一、历史回顾 甲氨喋呤（MTX）是第一个系统用于银屑病治疗的药物，至今仍在临床应用。MTX也是标准的银屑病系统治疗药物。 1951年Gubner用氨喋呤（白血宁）治疗关节病型银屑病时发现银屑病皮损快速消退，随后许多学者用氨喋呤治疗银屑病并积累了一定经验，但是由于毒副作用较大，很快被其衍生物MTX代替。 1960s MTX广泛用于治疗银屑病。 1972年FDA批准MTX用于治疗银屑病并发表了MTX治疗银屑病指南。 1988年修订了MTX治疗银屑病指南。 1998年Roenigk等总结了较新的文献及MTX治疗类风湿性关节炎的经验，发表了《MTX治疗银屑病：一致性认识》，起到了指南作用。 二、作用机理 MTX是叶酸拮抗剂，抗肿瘤药，通过抑制叶酸还原酶而抑制DNA合成,主要作用于细胞周期的DNA合成期，通过阻止DNA的产生而抑制细胞核的有丝分裂。MTX治疗银屑病效果明显，既可作为短期内应用以控制脓疱型、红皮病型和关节病型银屑病，又可作为长期维持治疗. 三、适应症和禁忌症 MTX治疗银屑病必须个体化，治疗前必须评估每位患者的疾病严重度、不舒适的地方、功能受限、一般的医学和心理的状态。MTX适于外用药及其他系统治疗如PUVA或维A酸效果不佳的银屑病患者。一般来说，银屑病对这些病人身体和精神上造成了严重影响。总之，MTX治疗银屑病当利大于弊时，可以考虑应用。 （一）适应症 中至重度银屑病，包括： 1、红皮病型银屑病； 2、关节病型银屑病； 3、急性脓胞型银屑病，Voz Zumbusch型； 4、皮损面积大于体表面积的20%； 5、局限型脓胞型银屑病； 6、一定部位的银屑病皮损影响正常身体功能和工作； 7、光疗、PUVA和维A酸治疗效果不佳者。 （二）禁忌症 1、任何肾功能异常者，需用其他方法治疗或明显减少MTX剂量； 2、肝功能明显异常者； 3、妊娠期或哺乳期妇女(绝对禁忌症)； 4、想生育的男女病人，治疗期间均需避孕，男病人在治疗结束后3个月，女病人在治疗结束后至少一个排卵周期需避孕； 5、急性或最近发生的肝炎 ； 6、肝硬化； 7、严重贫血、白细胞或血小板减少症； 8、酗酒者； 9、患急性感染性疾病者(如结核、肾盂肾炎)； 10、病人不信赖（不配合）。 四、治疗前评估 （一）采集病史、物理检查及实验室检查： 1、全血细胞计数及分类、血小板计数； 2、肾功能检查：血肝酐、BUN、尿分析、肌酸肝酐清除率，特别是老年患者更需注意； 3、肝功能化学实验检查：AST、ALT、碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白、甲乙丙肝炎标志物； 4、有AIDS危险者需要检查HIV抗体。 （二）治疗前肝活检，分析与推荐： 1、病史及物理检查可发现病人早先有的肝脏疾病，肝功能化验仅发现一部分有肝脏疾病的病人。肝活检是最可靠的肝功能检查项目，需要有经验的医生进行，可发现银屑病患者中很少的一部分肝纤维化、肝硬化患者。 关于MTX治疗银屑病早期是否需要肝活检存在争议，我们认为肝活检是否需要进行决定于这些病人是否先前存在肝脏疾病的危险因素。 ⑴ 有酗酒史或现在过度饮酒(MTX毒性与MTX治疗前生活中酒精摄入总量有关，目前尚不知多少酒精量预示着有危险且因人而异); ⑵ 持续肝化学实验检查异常; ⑶ 有慢性乙肝、慢性丙肝病史; ⑷ 家族中有遗传性肝病史; ⑸ 糖尿病（尤其是继发性糖尿病）; ⑹ 肥胖（尤其是继发肥胖）; ⑺ 有明显暴露于肝毒性药物或化学药物的病史; 2、推荐肝活检： ⑴ 没有肝病危险因素的病人： 没有明显肝病危险因素的病人在最初MTX累积1-1.5g时很少发生危胁生命的肝脏疾病。因此，医生确信病人没有相关危险因素，在病人应用MTX累积量达1.0—1.5g时，才有必要进行肝活检。 ⑵ 有肝病危险因素的病人： 有肝病危险因素的病人建议在开始或将要MTX治疗时进行肝活检。一小部分病人在应用MTX2-4个月后由于副作用，效果不佳或其他原因停用,因此早期肝活检可延迟到该阶段进行。如果预期病人需长期MTX治疗，有危险因素的病人需要进行肝活检。没有足够证据证明短期或几个月MTX治疗可引起临床上明显的肝脏疾病。 ⑶ 下列病人不宜进行肝活检： ① 年龄较大的病人; ② 患急性疾病期间; ③ 有肝活检的禁忌症(有心脏病、凝血时间延长、凝血酶原时间延长); ④ 病人预期寿命有限。 五、MTX应用期间的实验室检查 （一）MTX治疗期间，应该继续下列实验室检查： 1、血细胞计数与分类、血小板计数最初2周每周1次，以后的1个月每2周1次，随后根据白细胞计数和病人情况每月1次。 2、肾功能检查：血BUN、肌酐每3-4个月进行1次检查。 3、肝功能化学实验：ALT、AST、磷性磷酶(AP)、白蛋白水平,每4-8周1次。肝活检初期需要频繁检查。 （二）下列情形需要更频繁的监测： 1、最初治疗期间； 2、当增大剂量时； 3、MTX血液水平升高时(如腹水、肾功能减退或合并应有某些药物如非甾体类抗炎药)。 （三）解释实验室检查结果 白细胞或血小板减少时需要减少MTX剂量或短时间停用MTX，MTX应用7－10天后抑制白细胞和血小板作用最强，白细胞减少(＜3.5×109/L)如果持续1周以上需要引起特别注意,此时建议暂停MTX治疗2-3周;血小板减少(PLT＜100×109/L)也需要暂停MTX治疗。严重的白细胞和血小板减少需立即用亚叶酸（甲酰四氢叶酸）20mg治疗。病人MCV（平均红细胞体积）进一步下降预示巨细胞性贫血，口服叶酸1-5mg对这种副作用有效。 一般在最后应用MTX的一周后进行肝功能化学实验，因为在应用MTX治疗后第1-2天，肝化学实验结果经常升高。如果肝化学实验结果持续异常，MTX需暂停1-2周，然后重复肝化学实验，一般经过1-2周后肝化学实验恢复正常。如果肝化学实验持续异常2-3个月，需要进行肝活检。 （四）MTX治疗期间的肝活检： 应用MTX35年的经验证明病人中仅有一小部分发生肝损害，怎样监测这种损害比较困难。肝活检是对严重肝病具有决定意义的检查，许多学者建议将肝活检做为MTX长期治疗银屑病安全性检查的方法。美国风湿病学会发起一个关于MTX肝毒性的委员会来评估MTX治疗的危险因素，推荐以肝活检监测MTX的肝毒性。 推荐：治疗前肝活检仅用于先前酗酒、持续肝功能实验异常和/或乙肝、丙肝感染者。MTX治疗期间每隔1-2个月应当进行肝功能实验。如果1年中5-6次肝功能化学实验结果异常（意味着肝功持续异常），需要进行肝活检。 肝活检对身体有伤害，但是银屑病患者肝活检危险性低于其他疾病患者。肝活检的不良反应包括被膜下出血、胆囊穿孔、气胸、腹腔出血，大部分不良反应与其他疾病相关，估计发生频率为1.5/1000。 应当对每一个病人的肝酶、病史、物理检查进行危险因素评估后决定是否实施肝活检。对于大部分没有肝病危险因素的病人来说，首次肝活检是MTX累积量达到1.0-1.5g时进行。如果首次肝活检无异常，推荐再次肝活检是在间隔累积剂量1.5g。当MTX累积达到4.0g时，每累积增加1.0-1.5g进行一次肝活检。病人肝酶检查持续明显的异常是肝活检的指征，随后的肝活检在应用MTX累积达0.5-1.0g时（或应用接近6个月时）。 表1 具有及不具有肝病危险因素病人推荐肝活检 表2 MTX累积量达到1.5g所需时间 肝活检病理分类 肝活检病理结果是决定MTX治疗是否继续的重要依据,结缔组织或网状纤维染色用来判断纤维。 Ⅰ级：正常；轻度脂肪组织渗入；轻度核变异；肝门轻度炎症。 Ⅱ级：轻至中度脂肪渗入；中至重度核变异；中至重度肝门扩张及门静脉炎症。 ⅢA：轻度纤维化（肝门纤维化此处指肝小叶内形成纤维化间隔；肝门轻度扩大不具有板破裂或间隔形成不能分类为Ⅲ级）。 ⅢB：纤维化，中至重度。 Ⅳ级：肝硬变（具有再生性结节及肝门桥）。 肝活检结果临床意义 肝活检结果决定MTX治疗是否要继续 1、Ⅰ级或Ⅱ级改变者可以继续接受MTX治疗。 2、ⅢA变化者可以继续接受MTX治疗，但应当在累积治疗6个月后再次进行肝活检，可以考虑改变剂量。 3、ⅢB或Ⅳ级变化者需要停止MTX治疗。需MTX治疗的例外情况应彻底进行肝活检随访。 六、MTX应用剂量 （一）常规应用剂量： 1、每周1次,可口服,静脉注射、肌注或皮下注射。 2、每周口服3次,每12h1次，3次/周,口服制剂可以是片剂,也可是注射溶液(需仔细计算剂量)。 根据已经发表的结果,两种用法疗效相同。每日1次给药毒性增加,应当避免应用。 （二）特殊推荐剂量： 下面剂量是以平均体重70kg的人来计算的。开始时可试验性口服MTX2.5mg-5mg以确定有无毒性反应。如果一个病人停止MTX治疗数年需再次MTX治疗者也需要同样的试验。MTX骨髓抑制作用在应用7-10天内最强。如果实验室检查正常，MTX就可以有规律的应用。需要注意的是肾功能减退，特别是老年人和口服非甾体抗炎药时，要警惕MTX副作用。磺胺类药物或甲氧嘧啶避免与MTX同时使用。 1、每周7.5mg－30mg/口服,每周剂量可以逐渐增加2.5mg－5.0mg,需要监测血细胞计数,偶有病人最大量达50mg/wk。肌注、皮下注射、快速静注剂量为7.5mg-50mg/wk,偶有病人逐渐增加到最大量75mg/wk。不推荐静脉点滴应用。由于总量在扩大，血细胞计数需要频繁监测。 2、分次口服2.5mg－5.0mg,每12h1次,每周3次。在适当监测血细胞计数的情况下逐渐增加2.5mg/wk。总量通常不超过30mg/wk。 治疗要讲究个体化，任何用药方法达到最大的效果后应当有减量和休息的时期。治疗目标不是要求银屑病皮损完全消失，而是在尽可能低的剂量达到充分的控制和最长的不用MTX治疗的缓解期。应用MTX治疗可以转向其他治疗方法，这种方式更当鼓励。 七、关于叶酸和亚叶酸 在部分病人中研究表明服用叶酸1-5mg/d，可减少MTX引起的恶心和巨幼红细胞性贫血，而不减少MTX的疗效。另有研究表明在MTX应用期间服用亚叶酸也能减少MTX引起的副作用（如恶心）而不降低疗效。 八、交替疗法 所有形式的治疗（光疗、光化学治疗、MTX、口服维A酸）用于中至重度银屑病具有不同程度的长期副作用。为了减少治疗的长期毒性，交替治疗方法就是在一种药物达到最大毒副作用之前换成另一种治疗方法。在MTX累积达1.0-1.5g时，长期肝毒性要引起注意。如果MTX在应用接近1.0-1.5g时停止使用，换为另一种治疗方法，通过提供MTX数年的休息阶段，可将其肝毒性减少到最小。尽管从直觉上来说，这种交替方法和MTX具有休息阶段是合理的，但是没有特别的材料来支持这种观点。然而，休息阶段可减少MTX应用总量，因此是有用的。 九、联合治疗 当MTX与某些药物联用时，可发生严重的副作用，但是有些药物与MTX联合应用可以取得较佳效果，并可减少潜在的二者的毒性。外用药与MTX联合应用可减少MTX的剂量，应当鼓励。病人信赖MTX，有时易忘记有效的外用糖皮质激素、焦油、维生素D3衍生物，甚至Goeckerman疗法。MTX与PUVA联合可减少UVA照射总量。UVB也可与MTX联合应用。MTX与维A酸类药物联合应用比单独应用一种药可以快速清除严重的泛发性脓疱型银屑病皮损，由于每种药物都产生肝毒性，联合用药应当在短时期内应用，并且注意监测肝功能。 十、MTX过量时的处理 当肾功能减退，使MTX正常剂量的排泄减少及应用MTX同时服用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶－磺胺甲口恶唑，可导致急性MTX中毒。亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸钙)是MTX肝毒性唯一的解毒剂，无论任何原因导致MTX过量，病人立即给亚叶酸钙，剂量20mg(10mg/m2体表面积)，随后每6小时1次，根据病人耐受度，口服或肠道外应用均可。若当应用MTX后较长时间才应用亚叶酸钙，亚叶酸钙对抗MTX毒性的作用下降。如若预计MTX应用过量，应当监测血清MTX水平，亚叶酸钙可据此调整剂量。血清MTX水平在开始时及随后每12-24h监测1次，亚叶酸钙继续应用直至MTX浓度小于10-8mol/l(0.01μmol/l)。亚叶酸钙使用剂量可参考表3。 表3 亚叶酸钙治疗MTX中毒所需剂量 口服亚叶酸钙25-50mg经肠道吸收时达到一个平台期，剂量增加，吸收并不增加，因此当应用亚叶酸钙超过25mg时应当在肠道外应用。但及时的口服优于延迟的肠道外的剂量。医生应用MTX时应当准备好亚叶酸钙。如果病人需住院，住院之前应当立即口服亚叶酸钙。 如果血清肌酐浓度在MTX过量应用24h后比原浓度高于50%，静脉应用亚叶酸钙可提到高100mg/m2每3小时1次，直至MTX浓度低于1×10-8mol/l。如果病人用了相当大量的MTX，病人需大量饮水，并且使尿液碱化，阻止MTX及其代谢产物在肾小管沉积。 过量应用MTX的病人无论是否应用亚叶酸钙，都应密切监测肝毒性和其他毒副作用。直到清除MTX的毒副作用之后，才能再次应用MTX或其他类似药物。 十一、MTX治疗银屑病的不良反应 MTX治疗银屑病最常见的副作用包括全身不适、胃肠道反应、头痛和白细胞减少。严重的副作用与剂量有关，可影响到肾脏功能和血液学的功能。应用MTX期间出现的不良反应报告如下： 1、一般不良反应：头痛、寒颤、发热、头晕。 2、皮肤：瘙痒、疼痛、荨麻疹、轻度可逆性脱发、瘀斑，银屑病皮损形成急性溃疡，激活光毒性反应。在紫外线照射后数天内给予MTX，可激活急性日晒反应。 3、血液：骨髓抑制、白细胞下降导致感染、抵抗力下降、贫血、血小板减少症、出血、巨幼细胞性贫血。 4、消化系统：胃溃疡、恶心、呕吐、很少频率的肝毒性、咽炎、腹泻、呕吐、肠炎。 5、泌尿系统：氮质血症、微量血尿、膀胱炎、短暂的精子减少、精子发生缺陷、卵子发生缺陷、畸胎形成、月经不调、肾病。 6、神经系统：头痛、头晕、嗜睡、视力模糊、急性抑郁。 十二、药物相互作用 MTX与其他药物联用需时仔细评估，表4列出了潜在的相互作用的药物，对肾功能减退者，尤其要注意相互作用的药物。与非甾体类抗炎药联合应用时，MTX需用低剂量（7.5mg/wk），当非甾体抗炎药增加或减少剂量时，更需注意监测。当MTX治疗者联合应用茶碱时，茶碱水平需要监测。应用MTX者接受华法林类抗凝剂时，需要监测血浆凝血酶原时间和血小板计数。由于潜在的明显增加药效，接受MTX治疗者应避免用甲氧嘧啶或甲氧嘧啶-磺胺甲口恶唑，后者单独可引起骨髓抑制作用。 表4 部分与MTX相互作用提高其毒性的药物 表4(续) 参考文献 1. Roenigk HH, Auerbach R, Maibach H, et al. Methotrexate in psoriasis: consensus conference. J Am Acad Dermatol, 1998, 38: 478-485. |
