窄谱中波紫外线治疗寻常型银屑病的临床应用及其作用机制
摘要: 银屑病是皮肤科常见病种, 治疗手段多样化, 没有特异性。窄谱中波紫外线(NB - UVB) 对该病的治疗,取得了满意疗效, 治愈率达82 %。其作用机制包括诱导细胞凋亡及对细胞因子影响。本文特对窄谱UVB 治疗银屑病的临床应用及作用机制作一综述。 银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病, 也是一种自身免疫性疾病, 发病机制尚不是很清楚。其有效性的治疗也在探讨中。紫外线在银屑病治疗应用有80 多年历史, 疗效得到了肯定。中波紫外线(UVB) 是指其波长在290～320nm , 其中311～313nm又是对银屑病治疗最有效的波长, 称为窄谱UVB。现就窄谱UVB 治疗银屑病的临床应用进展及可能作用机制作一综述。 1 窄谱UVB 治疗寻常型银屑病的临床应用 111 病例选择
国内报道接受全身照射患者年龄从4～80 岁之间,接受治疗前已排除一些禁忌症及光敏者。推荐治疗一般是7 岁以上, 对这一年龄段儿童治疗报道不多。 112 起始剂量及治疗频率
治疗银屑病的剂量一般根据最小红斑量(MED) 而定, 欧美文献报道的MED 为0165J / cm2 , 与国内对一地区志愿者测定MED 基本相符。初始剂量一般多为50 %～70 %MED , 以后根据照射后皮肤反应逐次增加剂量10 % , 有的临床工作者增加011J / cm2 ,到皮肤出现明显红斑、搔痒等症状时在停止, 改为前次剂量再观察。初始剂量选定还与患者本人体重及其皮肤类型有关。Leenutaphong 等[1 ]比较了低剂量窄谱UVB 治疗寻常型银屑病每周2 次和每周4 次的临床效果。两组照射8wk 后PASI 评分, 皮损消退的比例以及皮损消退时间无显著差别。两组皮损消退时间所需的平均次数及累积剂量分别为16 次, 32 次和125MED、397MED。副作用两组相似, 但每周4 次照射所需的照射累积剂量更高, 推测有较高的长期风险, 故每周4 次及4 次以上对银屑病照射不被提倡和采用。Cameron 等[2 ]采用随机双盲实验比较了每周3次与每周2 次的疗效, 发现前者获得缓解时间显著少于后者,但二者所需治疗次数及照射累积剂量无显著差异, 研究者认为每周3 次治疗更适合大多数患者。还有学者推荐照射一月为一疗程1。 113 与药物联合治疗
窄谱UVB 与维A 酸类、维生素D3 的衍生物他骨化醇、卡泊三醇联合应用都有满意疗效。Rim 等[3]用窄谱UVB 联合卡泊三醇治疗银屑病, 发现能使皮损消退更快。也有报道联合应用效果不佳的, Asawanonda 等[4] 在对19例斑块状银屑病患者进行甲氨蝶呤和窄谱UVB , 安慰剂和窄谱UVB 分组照射时, 发现达到相同治疗效果即治疗后PASI评分< 10 % ,治疗前评分, 窄谱UVB 和甲氨蝶呤组比单用应用窄谱UVB 组所需时间明显缩短, 但甲氨蝶呤具有免疫抑制作用,可能会增加紫外线致皮肤癌的危险性, 联合应用的疗效和安全性还需进一步研究。Calzavara - Pinton 等[5] 对照应用窄谱UVB 与序贯疗法, 先开始3mg/ (kg 3 d) 环孢素应用4wk , 后环孢素迅速减量并开始应用窄谱UVB 治疗较重的银屑病患者时, 发现达到相同疗效时应用序贯疗法的患者窄谱UVB 的累计剂量及照射次数均较单用窄谱UVB 要少, 但是由于环孢素与紫外线合用据认为会增加紫外线的致癌性, 现不主张合用。 114 致癌性与安全性DNA的吸收峰值为265nm , 而窄谱UVB则避开了DNA的吸收峰值, 即不易引起癌变。Weischer[6]对德国195例银屑病患者进行观察, 其中126例患者接受窄谱UVB 治疗, 从1994～2000年并随诊至2003 年, 并未发现照射窄谱UVB 后导致皮肤癌会增加的确着证据。到目前为止长期暴露宽谱UVB 的银屑病患者,甚至是联用粗制煤焦油25年以上的患者都没有发现患鳞癌或基癌的风险显著升高[7 ] 。荷兰国家卫生部门已推荐银屑病门诊病人进行家中窄谱UVB 照射治疗。窄谱UVB 照射是安全的。 2 窄谱UVB 对寻常型银屑病的作用机制 211 对尿刊酸的影响
银屑病的皮损经窄谱UVB 照射后, 作为皮肤中的主要光受体的尿刊酸被急性异构化,由反式异构为顺式[7 ] 。顺式尿刊酸在鼠和人类的实验模型中可使多种免疫反应的程度下调,已被认为是一种同时诱导紫外线照射免疫抑制作用介质的生色基[8] 。Mcloone 等[9] 采用260～340nmUV 照射人类皮肤,结果发现,最大浓度的顺式尿刊酸出现在UVB280～310nm 波段。银屑病患者照射窄谱UVB 后顺式尿刊酸增加,而顺式尿刊酸会导致NK细胞活性明显降低。 212 对角质形成细胞的凋亡及影响
波长越短,穿透皮肤能力越弱, 窄谱UVB 很少能到达真皮RT层,随只对表皮细胞产生了急性损伤。角质形成细胞( Keratinocyte KC) 是表皮主要细胞,占表皮细胞的80 %以上。Barbaba 等[10] 应用311/ 312nm 的窄谱UVB 照射培养的KC , 照射后电镜下可观察到细胞内显著的染色质聚集,广泛的细胞质空泡化,及较多的核膜碎片,估计约50 %或50 %以上的KC 发生凋亡, 并进一步应用免疫印迹法证实KC 发生的凋亡是经半胱氨酸的天冬氨酸- 3介导的。Seo 等[11]用UVB 照射培养的正常人KC 和HaCaT 细胞株,观察到一氧化氮(NO) 合成增加,后者增加可以抑制cGMP诱导的KC 凋亡。现在研究表明不同剂量的UVB 可诱导人KC 凋亡,表达某些自身抗原以及分泌多种细胞因子等,可引起一系列生物学效应, 多途径引起KC 凋亡。包括对DNA 的直接损伤,诱导活性氧族(POS) 的形成及细胞膜表面死亡受体的活化[12] 。Lehmann 等[13 ]报道了窄谱UVB 能促进KC 骨化三醇的合成,在培养的KC 中加入适量的7 - 脱氢胆固醇,发现窄谱UVB 以500ml/ cm2 (相当于211 倍的标准剂量) 进行照射时生成的骨化三醇量最多,而且在治疗后的16h 还有相当于用300nm波长的紫外线以30mJ / cm2 剂量照射后的45 %骨化三醇的生成。因此,治疗剂量的窄谱UVB 能促进KC 骨化三醇的合成。该结果证实: 窄谱UVB 线治疗银屑病的作用机制至少有一部份是因为窄谱UVB 促进了皮肤骨化三醇的合成,新合成的骨化三醇抑制了表皮的增殖和分化。现在国内有研究窄谱UVB对KC 照射,分泌碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) , 并探讨银屑病的发病机理。 213 诱导T淋巴细胞的凋亡
银屑病皮损中浸润表皮的T 淋巴细胞对紫外线诱介导的凋亡很敏感[15 ,16 ] ,与宽谱UVB 相比,窄谱UVB 照射后对银屑病皮损中的T 淋巴细胞的清除量更大。Ozawa 等[16 ]让银屑病患者双侧对比照射312nm 窄谱UVB与紫外线, 照射前后皮损取材后行免疫组化染色,结果发现窄谱UVB 照射后的患者表皮,真皮中的CD3 + 细胞计数减少,同紫外线相比差异有显著性: 同时取患者照射前后皮损加入灭活血清形成悬液, 经流式细胞仪检测CD3 + 细胞数目及凋亡细胞数目,其结果同免疫组化得到的结果相似:健康志愿者静脉血经体外对比照射后也得到相一致的结果。该研究表明:窄谱UVB 对银屑病的良好疗效在于诱导T 淋巴细胞凋亡, 窄谱UVB 的这种细胞特性在于它的波长单一性强,能够透达真皮并能在不导致皮肤灼伤的情况下释放出更多的能量。 214 朗格汉斯细胞的影响
相对是一个亚急性的过程。Duthie 等[17]经窄谱UVB 对银屑病的良好疗效表明: 朗格汉斯细胞抗原提呈细胞功能受到抑制,并不是完全因为皮损中朗格汉斯细胞数目减少,更重要的是朗格汉斯细胞骨架和形态的改变以及细胞表面标志的丧失。Tjioe[18 ]用窄谱UVB 对银屑病病人进行治疗, 并在治疗前,后4、24、48h 用免疫组化方法分析活检组织中的凋亡基因,p53、p16 和T 淋巴细胞、中性粒细胞、朗格汉斯细胞。结果发现所有参数都明显的变化,而朗格汉斯细胞计数明显下降。 215 对细胞因子的影响
Piskin[19 ]等用窄谱UVB 照射治疗慢性斑块型银屑病,发现患者病情的缓解与皮损区γ- 干扰素( IFN - γ) 及其诱导物白介素( IL) - 12、IL - 18、IL - 23 表达下降相平行, 并认为皮损区IL - 12、IL - 18 及IL - 23 表达减少导致IFN - γ降低。另有研究表明KC 和朗格汉斯细胞经窄谱UVB照射后能表达P 物质受体, 与P 物质结合后抑制抗原提呈和T淋巴细胞的活性。银屑病的皮损区经照射后, 肥大细胞的计数也降低, IL - 8 表达水平下调。Serwin 等[20 ]发现经窄谱UVB治疗的银屑病患者血清中可溶性肿瘤坏死因子受体浓度降低与银屑病的面积和严重程度指数(PASI) 下降相平行, 因此认为, 窄谱UVB 照射影响了可溶性肿瘤坏死因子受体的表达水平。对这些因子的调控有助于控制银屑病的炎症反应。有国外学者认为, 窄谱UVB 治疗银屑病其机制在于对皮损局部的影响而非全身作用。Dawe[21 ] 选择17 例慢性斑块型银屑病患者接受窄谱UVB 每周照射3 次治疗, 治疗中随机将3块相似的皮损遮住, 持续治疗2～3wk :同时将24 例在等待接受治疗的患者作为对照组, 用鳞屑、红斑、硬度(Scaling , erythe2ma and induration , SEI) 评分系数对两组疗效进行评分, 结果显示: 在治疗中未被遮住的皮损平均分下降716 分, 而被遮住的皮损平均评分下降312 分, 对照组患者3wk 后平均评分仅下降014 分。因此, 虽然窄谱UVB 对银屑病的患者有系统影响, 但不是其产生明显疗效的主要因素, 对于斑块型银屑病,窄谱UVB 是通过局部作用来达到治疗目的的。 3 结语 全球有1 %到3 %人口受累银屑病, 为研究窄谱UVB 提出了更肯定, 更合理, 更有效治疗方案更高要求。随着对窄谱UVB 生物学效应的进一步研究, 治疗其他皮肤病的种类不断增加, 必将成为治疗皮肤病的重要治疗手段。 参考文献:
[1 ] Leenutaphong V , Nimkulrat P1 Comparison of phototherapy two times andfour times a week with low doses of narrow band ultraviolet B in Asian pa2tients with psoriasis[J ]1 Photodermatol Photoimmunol Photomed , 2000 , 16(50) : 202～2061
[2 ] Camenon H , Dawe RS , Yule S , et al1 A randomized , observer - blindedtrial of twice vs three weekly narrowband ultraviolet B phototherapy forchronic plaque psoriasis[J ] . Br J Dermatol , 2002 , 147(5) :973～9781
[3 ] RimJ H , Choe YB1 Positive effect of using calcipotriol ointment with nar2row - band ultraviolet B phototherapy in psoriatic patients[J ]1 Photoderma2 tol Photoimmunol Photomed , 2002 ,18 :131～1341
[4 ] Asawanonda P , Nateetongrungsak Y1 Methotrexate pius narrowband UVB phototherapy versus narrowband UVB phototherapy alone in the treatment of plaque - type psoriasis : a randomized , placebo - controlled study[J ]1 Am Acad Dermatol , 2006 ,54(6) :1013～10181
[5 ] Calzavara - Pinton P , Leone G1 A comparative non randomized study of narrow - band(BN) (311 + / - 2nm) UVB phototherapy versus sequentialtherapy with oral administration of low - dose Cyclosporin A and NB - UVB phototherapy in patients with severe psoriasis vulgaris [J ]1 Eur J Dermatol , 2005 , 15 (6) :470～4731
[6 ] Weischer M, Blum A. No evidence for increased skin cancer risk in psoria2sis patients treated with broadband or narrowband UVB phototherapy : a first retrospective study[J ]1 Acta Derm Venereol , 2004 , 84 (5) :370～3741 [7 ] Nijsten TE , Stem RS1 The increased risk of skin cancer is persistent after discontinuation of psoralen + ultraviolet A: a cohort study[J ]1J Invest Der2 matol , 2003 , 121(2) : 252～2581
[8 ] LS Winterfield , A Menter. Psoriasis treatment : current and emerging directtherapies[J ]1 Ann Rheum Dis , 2005 , 64 :87～90.
作者：张成国; 樊翌明广东医学院附属医院皮肤性病科
文献：中国热带医学( China Tropical Medicine) 2007年10期 |
