骨髓 — 银屑病的发病“中枢”
[摘要] 本文结合国内外银屑病研究的最新报道,分析了银屑病的免疫学发病特点,提出骨髓可能是银屑病发病“中枢”,并预见了在这一发病模式下银屑病的研究前景,这一理论旨在探讨将银屑病研究带向一个新的阶段。 银屑病研究已有200余年的历史,其间投入了大量的人力物力,取得了丰硕的成果。但是,由于近年侧重了微观现象的研究,且由于研究者过分强调了其研究领域的成果在银屑病中的作用,所以面对大量的发病因素,研究越是深入,银屑病的发病机理反而显得更为错综复杂。鉴于此,本文结合近年国内外银屑病研究成果,分析了各种复杂的表面细微现象背后的因果关系,拟从免疫学异常这一角度,在理论上对银屑病发病机理进行探讨,推测银屑病发病的关键所在,即银屑病发病中枢,对银屑病重点研究方向给予引导,以推动其研究进展。由于表皮过度增殖是银屑病的特征性改变,在20世纪80年代初期,研究焦点集中于探讨表皮细胞的异常。然而,近年临床研究表明,银屑病发病与免疫学异常密切相关。 1 银屑病发病的免疫学特点
T淋巴细胞的局部浸润是银屑病早期病理生理改变之一,而活性T细胞的清除总是先于临床症状的改善。临床研究表明,用诱导活性T 细胞凋亡的硫鸟嘌呤(对表皮细胞无明显作用) 清除外周血及皮损中活性T淋巴细胞后,皮损的临床及组织病理学等特征均恢复正常[1] 。此外,应用白介素22(IL22)白喉毒素融合蛋白特异性阻断T细胞的活化后,也可取得显著的疗效[2] 。银屑病病情随活性T细胞的数量及活性而改变,说明表皮细胞在银屑病发病中的作用已居于次要地位,免疫学异常特别是T细胞的作用应受到更大的关注。随着研究的进展,日益增多的实验室证据表明,银屑病发病最主要的原因在于T细胞的异常。既往研究表明,银屑病外周血及皮损来源的T 细胞均可在体外诱导正常表皮细胞的过度增殖[3,4] 。为探讨其机制,我们采用气液交界面皮肤组织体外培养的方法,将银屑病患者外周血T细胞分别与银屑病患者未受累皮肤及正常人皮肤共培养,发现银屑病患者T细胞可引起二者表皮细胞c2myc、bcl22、p53蛋白表达异常及表皮通过时间缩短[5,6] 。此外,由银屑病Th1型细胞分泌而形成的细胞因子网络,也是诱导银屑病表皮动力学紊乱的重要环节。因此,可以认为T细胞是银屑病表皮过度增殖的介质T淋巴细胞是银屑病免疫发病机理的核心,其最直接的证据来自于动物模型。应用人皮肤2SCID鼠嵌合模型,将银屑病皮损或外周血来源的T细胞对其进行皮下注射,可以成功地诱导移植物(银屑病患者和正常人的正常皮肤) 、甚至移植物周围的小鼠皮肤发生银屑病样改变[7,8] 。Cilhar等[9] 将银屑病皮损移植于SCID鼠,皮损内注射自身皮损来源的T细胞,结果发现经过注射的小鼠其银屑病皮损特征得以维持,而未经注射者却趋向正常,T细胞对银屑病皮损的启动及维持意义重大。综上所述,银屑病主要是由T 细胞介导的免疫异常性皮肤病,但是仅此并不足以解释银屑病发病机理。我们认为T细胞免疫反应的异常并非是银屑病发病的最根本的因素,其必然有更高一级的根源。 2 骨髓,银屑病发病“中枢”?
综合近年的一些最新研究成果,有充分理由认为骨髓在银屑病发病中可能处于一个发病的“中枢地位”。 2.1 银屑病T细胞活化是特异性的
研究表明,银屑病外周血T细胞活性与正常比较有显著差异[10,11]。将超抗原活化的外周血T细胞培养上清液作用于培养的角质形成细胞[12] ,与正常人比较,银屑病患者T细胞可显著促进角质形成细胞增殖。Brian等分别将银屑病患者外周血免疫细胞和葡萄球菌肠毒素B和C2激活的外周血免疫细胞对移植有正常人皮肤的SCID鼠的移植物皮内注射,结果前者产生银屑病改变,而后者却不能[13] 。不仅如此,银屑病皮损处的T细胞也显示出特殊的活性。有人用醋酸佛波酯(PMA)或链球菌超抗原(SAg)刺激体外培养的银屑病皮损来源的T细胞,银屑病T细胞分泌IFN2γ、IL- 2的活性显著高于一般皮炎[14,15]。上述结果表明,银屑病患者T细胞具有特殊的免疫学活性,其活化是特异性的。说明银屑病患者体内存在具有特殊免疫学活性的T细胞亚群,而这些亚群的存在应该追溯到骨髓造血细胞的异常。 2.2 银屑病的发病涉及多种免疫细胞
尽管T细胞在银屑病发病中有重要作用,但并非仅有T细胞就可以完全模拟银屑病的病理改变,而且目前也没有仅用T细胞在动物全身模拟出银屑病的报道。Schon等[16] 将小鼠的CD4+4 T细胞血管内注射于免疫缺陷鼠,在全身产生类似于银屑病的炎症反应,并于1999年以“银屑病小鼠模型(mouse model of psoriasis)”申请了专利。
但该动物模型实际上是一个利用移植物抗宿主反应的机理,在全身产生的非特异性炎症反应,并没有特异反映银屑病的异常免疫反应。事实上,银屑病的发病还涉及其它如单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞的作用及复杂的细胞因子网络的参与。因此,银屑病患者的免疫学异常不仅具有特殊性,而且具有广泛性,是一个多细胞多层次参与的特异性免疫反应。 2．3 多种自身免疫疾病其发病根源均可源于骨髓
目前研究认为,以SLE为代表的多种自身免疫性皮肤病的发病根源可能均源于骨髓[17] ,银屑病主要是由T细胞介导的免疫异常性皮肤病,其发病机理与自身免疫密切相关,因此其发病可能同其它自身免疫性皮肤病有着共同的特点,银屑病发病根源也许可以追溯到骨髓造血干细胞的异常。 2. 4 银屑病患者骨髓活性的异常
银屑病骨髓的改变尚未见系统的研究,但也进行了一些探索性的工作。Meuret等[18]的研究表明,银屑病患者单核细胞生成能力显著增强,提示骨髓造血活性也发生异常。Altmeyer等[19] 应用Tc299m 标记的人血清蛋白微粒进行功能性骨髓显像分析,揭示出银屑病患者骨髓内吞噬细胞有异常增殖;Weber等[20] 曾将银屑病外周血单一核细胞与正常人骨髓造血干细胞共培养进行集落形成分析,结果发现其集落形成较应用正常人单一核细胞刺激显著降低,说明银屑病患者血中集落刺激因子(CSF)异常。表明银屑病患者骨髓造血微环境发生了异常。但这仅仅是一些初步的探讨,今后有必要对银屑病骨髓造血干细胞活性进行进一步的研究。
2．5 骨髓移植可使银屑病产生或消失
不少报道显示,在给患银屑病恶性血液系统疾病患者进行骨髓移植过程中偶然发现,移植后,由于异常免疫反应得以纠正,患者的银屑病可以永久性消退[21 ] 。更有意义的是,无银屑病的血液病患者接受患银屑病的供者的骨髓后,可以将供者的异常免疫转移给受者,从而使受者出现银屑病, 且当再次接受骨髓移植后银屑病可复发[22] 。虽然这一现象仅为偶发的个例报道,但可以提示骨髓在银屑病发病中的重要作用。
基于上述认识,我们有较充足的理由推测银屑病患者骨髓造血干细胞可能有异常,骨髓与银屑病发病有密切的关系,即骨髓可能是银屑病的“发病中枢”。 3 新发病模式下的银屑病研究前景
如果上述观点最终能够得到证实,将开创一个银屑病研究的新境界,具有极其重要的理论意义和应用价值。 3．1 使银屑病发病机理变得比较清楚
关于银屑病的发病机理有多种观点,近年在这方面的认识有较大的突破,目前较一致的看法是银屑病是在多基因遗传背景下以T细胞为主介导的免疫性疾病,但是其中涉及多种免疫细胞及各种复杂的免疫学现象,暂时很难弄清银屑病病因和发病机理中最关键的因素是什么。如果能够确定骨髓是银屑病的“发病中枢”,将免疫细胞的异常追溯到其起源即骨髓造血干细胞的异常,银屑病发病机理将变得比较清楚。 3．2 为银屑病特异性基因的寻找提供了一定的依据
目前筛选银屑病易感基因所提取的基因组DNA多来自外周血有核细胞,所检测到的可疑的银屑病易感基因数量众多,涉及多个染色体的不同位点。由于多种因素(如逆转录病毒) 常会导致基因组DNA的变异,因此,来源于外周血的资料往往不能确切反映造血干细胞的固有异常,如果骨髓为银屑病“发病中枢”,则提取骨髓造血干细胞基因组DNA来筛选银屑病“致病基因”,从理论上讲可能更为准确、简单。同时将检测基因变异与功能分析结合起来,优先选择与免疫学事件密切相关的基因,从而可极大地缩小筛选的范围。 3．3 为从造血干细胞水平治疗银屑病提供理论依据
随着银屑病发病机理的研究进展,银屑病发病机理的探讨越来越细,越来越倾向分子水平,治疗指导思想越来越多,治疗手段越来越多样化,但复发的问题仍无法解决。如果骨髓在银屑病发病中的中枢地位能得以确证,同SLE一样[17] ,银屑病治疗的研究有可能进入造血干细胞水平治疗的新阶段,使银屑病从根本上获得治疗成为可能性。 3．4 骨髓移植构建银屑病动物模型
由于很多实验不可能直接以人作为研究的主体,而银屑病也不会在动物身上自然发生,缺乏理想的动物模型已成为银屑病病因学及治疗研究的巨大障碍。为克服这一问题,从20世纪40年代开始,人们就致力于银屑病动物模型的研究,建立了多种模型:最早为动物皮肤局部涂布药物造成银屑病样组织学改变;表皮有鳞屑或慢性增殖性皮炎改变的基因突变鼠;T 细胞局部或血管内注射诱发银屑病样改变。每一种模型的建立都在一定程度上推动了银屑病科研的进展,由于这些模型仅是短暂反映银屑病的局部特征,或者是一非特异性炎症反应,具有很大的局限性,实际应用受限。所以从全身模拟出银屑病各方面特征,构建一种能真正反映银屑病实际发病状况的动物模型已成为目前的迫切需要。如果能够确定骨髓是银屑病的发病“中枢”,骨髓造血干细胞发育异常,则可探索性地将银屑病患者的骨髓移植于动物,使银屑病的免疫异常在动物体内得以重建,构建真正意义上的“银屑病动物模型”,可能要比单纯的T细胞注射更为理想。因为骨髓移植可以在动物体内全面模拟银屑病的异常免疫反应,并且可以持续地产生免疫异常细胞,所构建的模型也更持久。当然,这一设想目前还涉及到国际上免疫学、血液学学术界尚未完全解决的问题及技术,但如果这一模型能够成功,则不仅是银屑病发病理论的重大突破,也为银屑病基础理论探索及基因治疗、T细胞疫苗研制及药物筛选研究提供最理想的受试主体。
相信在不久的将来,对银屑病骨髓造血干细胞免疫和分子生物学的研究,将会成为银屑病研究的中心,而这些研究则会将银屑病发病机理的探索带向一个新的阶段。 [参考文献] [1] Murphy FP , Coven TR , Burack LH , et al . Clinical clearing of psoriasis by 6 thioguanine correlates with cutaneous Tcell depletion via apotosis [J]1Arch Dermatol ,1999 ,135 :1495-1502.
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作者：张开明 李新华（山西太原市中心医院）
文摘：《中国皮肤性病学杂志》 2004年08期
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