银屑病治疗历史的回顾和展望
【摘要】
由于银屑病尚不能根治，其治疗史是从单纯依靠药物走向对患者整体的适宜处理、改善病情的过程。 银屑病是常见的慢性皮肤病之一，据我国1984年大规模流行调查，其患病率为1.23‰，发病率为0.1‰，患病率虽然较西方国家低，但我国人口众多，则并不意味患者数目少，如随着我国人口增加，同时考虑到城市化的进展，患病率增加，采用递推的方法计算，目前患者至少有400～500万，银屑病仍然是我国重点防治的皮肤病之一，尽管多年的研究进展，此病的防治至今尚未突破，仍然是皮肤科研究工作者的难题。纵观银屑病药物治疗的历史，我国从20 世纪50年代学习前苏联的芥子气软膏、普鲁卡因封闭、自血疗法；60 年代的白血宁到70 年代的乙亚胺、80 年代的乙双吗啉，大多数药物或因其疗效不明显，或因其不良反应大而被淘汰，这和国际上的情况类似。
英国学者Fry (1988)在回顾银屑病治疗史时提到，近百年来不断有抗银屑病的药物问世，但多数是风靡一时，许多药物或是疗效不显著，或是有严重副作用而被淘汰（如重金属和抗肿瘤药物），真正安全有效、经得起时间考验的却为数不多，而且银屑病不能根治，迟早要复发，他在结论中希望再有100 年银屑病能够治愈。回顾我国近半个世纪以来，银屑病的治疗情况也的确如此，至今，银屑病仍是一种终身的皮肤病，不能治愈。
据国外历史中的记载，早年治疗银屑病最为有效的口服药为砷剂（如Fowler氏液―― 亚砷酸钾溶液），其次还有松节油、锑剂、斑蝥和磷；外用有肥皂、水杨酸酊和碱水浴去除鳞屑，以及焦油制剂、萘酚、麝香草酚、白降汞、焦性没食子酸、松节油和柯桠素(chrysarobin，过去称驱虫豆素）等。值得一提的是，国内除用煤焦油外，在中医文献中有黑豆馏油治疗皮肤病的记载，该制剂用于银屑病比其他焦油制剂刺激性小。
柯桠素来自巴西的柯桠树，是柯桠树中的柯桠粉（Goa powder），从巴西由葡萄牙人进口到印度，用来治疗癣菌病，由于误诊，发现治疗银屑病有效，首先由Balmanno Squire (1876) 报告用大黄酸软膏治疗银屑病，而大黄酸是来自柯桠粉，以后证实柯桠粉中有效成分是柯桠素。柯桠素是3-甲基地蒽酚（蒽林），即地蒽酚的前身。1916年Galewsky等合成了地蒽酚用于银屑病的治疗，地蒽酚疗效肯定，长期应用无系统毒副作用，一直是治疗银屑病的外用药之一。后来又有该药的结构和剂型、用法的改进（如十一酰地蒽酚，硬膏的短暂疗法），主要是减少其对皮肤的染色和刺激性。
1900年开始用X-ray 治疗银屑病，大约有50年的历史。Behcet（1936）认为虽然该方法暂时有效，但不能治愈银屑病，到20世纪40～50年代由于已知X-ray的致癌和其他副作用，该方法逐渐被淘汰。Finsen (1903)首先用紫外线 (UVR) 来治疗寻常性狼疮；Alderson (1923)报告其对银屑病有好的作用。为了增加紫外线对皮肤的作用，Goeckerman研究光敏剂，并在1925年报告，在照光前外用粗制煤焦油能增加紫外线的效果。此法一直应用至今。
1953年Ingram建议，煤焦油水浴后照射紫外线，再用地蒽酚软膏能增加治疗银屑病的效果，所谓Ingram疗法。另外，早在古代埃及人根据民间的经验，用生长在尼罗河畔的植物大阿美（Ammi majus）的种子（含补骨脂素的衍生物）来治疗白癜风，1947年埃及的化学家从这种植物中提出有效成分，主要是8-甲氧基补骨脂素（ 8-MOP），是一种强光敏剂，后来结合紫外线广泛用于白癜风的治疗。1973年先是Tronnier和Schule外用补骨脂素类加UVA，继而Parish等报告口服该制剂加高强度的UVA治疗银屑病（即PUVA）取得很好的效果。但所限制的是长期应用有致皮肤癌的问题。 1950年，皮质类固醇类如ATCH、可的松和氢化可的松问世，开始用于皮肤病治疗，但对银屑病没有什么效果，外用氢化可的松也是如此。在20世纪50 年代经改变此激素的分子结构，合成泼尼松和曲安西龙口服，表明对银屑病有中等的疗效，但和其他治疗相似，这些药物只是暂时抑制，停药后疾病又复发。由于长期皮质类固醇治疗的副作用和停药后的反跳，这些药不能被广泛接受。到20世纪 60年代早期，进一步改变激素的分子结构，引进了强效皮质类固醇制剂，如氟轻松和倍他米松17戊酸酯治疗银屑病有效，特别是用封包疗法能增加药物的吸收，但到了60年代末期，人们更熟知其副作用，长期应用会造成皮肤萎缩，大面积应用会抑制垂体肾上腺轴。70年代更强的外用类固醇类如丙酸氯倍他索合成，其抗银屑病的效果也更强，但副作用仍然和强效皮质类固醇一样。现在看来很明显，这类制剂不是治疗银屑病所希望的灵丹妙药，主要是副作用限制了它们的长期应用。此外，不断连续外用，效果会降低，即发生了所谓的快速免疫（tachyphylaxis），机体的应答性逐渐减低。
1951年Gubner用叶酸拮抗药氨蝶呤（白血宁，aminopterine）治疗风湿性关节炎，其中有一患者同时有银屑病，发现银屑病皮损很快消退。接着他用其治疗银屑病得到很好的效果。在20世纪50年代包括我国用其治疗银屑病兴盛一时，但其副作用较大，特别是发生白血病，很快被其衍生物甲氨蝶呤（MTX）所替代，到20世纪60年代MTX广泛用于银屑病的治疗，但要注意其有肝毒性的副作用。
自从Karrer 等（1931）测出视黄醇（retinol）的结构式，获得了诺贝尔奖后，仅仅12年维生素A就合成成功。1943年Straumfjord 开始用维生素A治疗寻常性痤疮，由于其治疗指数低，开始寻找高效低毒的化合物。1946年合成了全反式维A酸（all-trans retinoic acid，at-RA，tretinoin），1959年开始外用，至1960年德国皮肤病学家Stuttgen 用于治疗各种角化不良以及角化过度性皮肤病，如银屑病、鱼鳞病等。1955年异维A酸（13-cis retinoic acid，isotretinoin）问世，1971年以后开始用于口服治疗痤疮，1982年美国FDA批准其治疗严重性和囊肿性痤疮。1972年Bollag 发现阿维A酯（etretinate，Tigason）和阿维A（acitretin，neotigason）对化学诱导啮齿动物的RT瘤有良好的治疗指数。1986年美国开始用阿维A酯治疗银屑病，其后，罗氏（Roche）药厂用阿维A替代了阿维A酯 (Kligman，1998)。维甲酸类药外用方面，为了提高疗效的同时降低不良反应，医药工业又研制出受体选择性的维A酸类药，1990年合成了阿达帕林（adapalene），此药得到了美国FDA批准用来治疗痤疮，显示出刺激性小，提高了患者的依从性；1992年又合成另一个新药乙炔化维A酸（acetylenic retinoid）――他扎罗汀（tazarotene），显示出治疗银屑病的价值，而且能延长缓解期。但维A酸类药物有致畸等的副作用。
维生素D3（胆骨化醇）在体内代谢，转化为活性产物骨化三醇（calcitriol），即二羟基维生素D3，其在调节肠道钙吸收、骨钙代谢和预防佝偻病中起重要作用。1985年，Morimoto等在日本用骨化三醇前体1α(OH)维生素D3，0.75μg/d 口服治疗1例老年骨质疏松患者，意外发现患者的严重银屑病也得到了改善。随后，笔者又给17例银屑病患者口服此剂1.0μg/d，经6周治疗，13例改善。由此人们开始研究骨化三醇治疗银屑病，由于骨化三醇有升高钙的作用，不适于治疗银屑病，人们开发了卡泊三醇（calcipotriol），1988年Kragballe等首次用其治疗银屑病，取得满意结果。我国最早试用该药（丹麦利昂公司生产，商品名大力士软膏）是北京医科大学第一医院皮肤科1994年用其治疗银屑病患者，取得令人鼓舞的效果。现已广泛外用治疗银屑病。 近30年研制出治疗银屑病的药物还有环孢素（cyclosporin），它有免疫抑制作用，用来增加器官移植的效果，后来发现其对自身免疫疾病也有好的作用。1979年Meuller和 Hermann，相同于氨蝶呤，用环孢素治疗类风湿性关节炎，同时对银屑病有好的效果，但不象Gubner用氨蝶呤，他们和皮肤科学界都没有对这一效果进一步观察，如Rook等1986年的皮肤病教科书中还没有关于环孢素治疗银屑病的文献。随着Baker观察到在银屑病表皮中T辅助细胞的进入和激活，提出激活的T辅助细胞在银屑病发病机理中的重要性，环孢素的抑制T细胞作用对银屑病清除是有效的，的确，至今该药表明治疗银屑病有高效，但应用可能受肾毒性的副作用和高血压危险的限制。
祖国医药治疗银屑病也有多年的历史，中医对银屑病的辨证多采用赵炳南老中医的血热与血燥两大型类，也有的加上了血淤型。辨证施治对该病有良效。但仍以回顾性的个案报道居多，而按照合理性、代表性、随机化和可重复设计的临床试验较少，特别是缺乏辨证分型的客观实验室指标，缺乏通过系统的临床和实验研究，以客观为依据的统一证型筛选出确切的方药，难以按循证医学（evidence-based medicine）的要求，进行荟萃分析(meta-analysis)。而且阐明其疗效机制也是今后研究银屑病治疗的方向。
我国开发的抗银屑病药物是雷公藤多甙，该药是卫茅科植物雷公藤（Tripterygium wilfordii）去皮根中提取的有效成分。雷公藤在民间用来治疗关节炎有效，20世纪试用其治疗麻风反应，效果显著，不但能使神经痛、关节痛减轻，而且发现能使结节性红斑消退。中国医学科学院皮肤病研究所用其开发出雷公藤多甙，并发现其有较强的抗炎和免疫抑制作用，能治疗类风湿性关节炎和多种皮肤病，其中包括关节病型银屑病，后来又发现对红皮病型和脓疱型银屑病及点滴状银屑病和急性进行期银屑病也有好的效果，但对慢性斑块状银屑病效果不佳。总之，要分型论治，严格控制用药剂量，注意用药过程的不良反应。
正如Fry（1988）所提出，现今可用的治疗药物是根据经验，经过很多淘汰，逐步开发出来的，所以并不奇怪其发展很慢。以后的开发新药，或者是遇到机会有幸发现，或更可能是由于对银屑病发病机理的认识，从而研制出新的疗法。正是后者，由于近年来，随着对该病发病机制的深入了解以及生物工程技术的迅速发展，已开发和正在研制多种生物制剂，包括与银屑病有关的抗细胞因子制剂，为中等到严重银屑病患者带来安全、有效和长期治疗的希望。生物制剂，特别是TNF-α封闭剂的研制和临床应用是在银屑病治疗史上一大进展。虽然达不到根治本病的目的，一些制剂在近期疗效上已显示出其独特的优势。然而，这一类制剂价格非常昂贵，在美国患者如没有保险或其他支付途径，大多数人通常难以应用。因此，目前应用此制剂尚不符合我国国情。另外还存在不良反应等问题。据Scheinfeld (2004) 查阅大量文献认为，TNF-α封闭剂并发的副作用通常很轻、耐受好、自限和少有理由停药，但确偶有副作用；该剂与发生淋巴瘤只有微弱的联系，可能在严重充血性心衰患者中避免使用和在轻度心衰患者中慎重使用。如果预先监测有结核，要避免促进结核活动发生。这些制剂，特别是英利昔单抗是致免疫性的，能导致发生中和抗体，其作用必须评估和再评估。少见的系统和皮肤副作用的发生、危险和好处必须与患者讨论。总之，在银屑病的发病机理上，针对一种细胞因子，设法改变其活性，但也难免影响到人体整个免疫系统的不平衡状况，其后果尚难预料。总之，生物制剂在临床观察中，值得慎重选择适应证，权衡其利弊。
近期国外学者在银屑病处理中认为，影响选择的治疗因素包括：年龄、银屑病的类型、皮损波及的部位及程度、过去的治疗和合并的疾病；其所用的药物和方法为数并不多，局部治疗：糖皮质激素、地蒽酚、维生素D类似物、他扎罗汀、窄波紫外线或PUVA光化学疗法；系统治疗：口服维甲酸、甲氨蝶呤（MTX）、环孢素及生物制剂。但特别是泛发银屑病及特殊型的患者应得到有经验的皮肤科医生处理，如采用联合或轮换等方法治疗。
值得注意，发达国家的卫生世纪从20世纪开始到中叶医药时代以后，卫生世纪已进入生活方式时代，人民健康状况的根本改善在于环境条件的改善，而不是医疗照顾。实际上影响健康的原因是慢性病，如脑血管病、心脏病、肿瘤、糖尿病、意外、自杀等成为主要死因。而这些死因主要是行为因素造成的，如吸烟、饮食、酗酒和缺少体育锻炼等，还有环境污染等导致的现代的环境灾害。
同样，银屑病是有遗传背景、受环境影响的慢性皮肤病，在国外300年前已知阳光对其有好的作用，100年前已知其在夏季有好转。人们熟知，海滨疗养院是银屑病患者的天堂。1991年美国出版了John Pegano《治愈银屑病――自然疗法》（Healing Psoriasis：The Natural Alternative）一书，2001年在旧金山世界银屑病大会上，作者介绍该书中用养生法治疗银屑病的研究结果，得到了很高的评价。他的假说符合对一些疾病“药疗不如食疗”的概念，强调患者自我照顾的重要性，如合理饮食、不吸烟饮酒、坚持锻炼、坚定信心、重视友谊、小心用药等养生之道。像银屑病这种不能根治的心身疾病应从改善生活方式入手，研究适合我国银屑病患者的自然（绿色）疗法。
虽然银屑病不能根治，但值得庆幸的是，我国学者对占有绝大多数的寻常型银屑病患者进行大规模长期随访，结果发现，患者病情的轻重可分为6型，初发病例有1/5患者疾病只发作一次便可长期（15年以上）处于临床痊愈状态，也只有不多的患者才可以称为“顽症”，而且相当一部分和治疗不当，没有注意适当处理有关。据我国1984年对银屑病的流行调查，北方患者多于南方，城市患者多于农村，缺医少药的农村银屑病患者病情并不比城市患者的病情严重，说明当时城市的药物治疗总体上并没有改善患者疾病。 上述的6种分型是基于长期随访的结果，推测决定银屑病的病情轻重除环境因素外遗传背景可能起决定作用，只是目前尚无客观指标（如实验室的方法测定出的指标）能够预知患者属于哪一型，需要进一步来研究。
目前对银屑病患者病情的轻重分型，以及判断治愈标准，多不包括缓解和随访的复发情况，这是由于观察患者病情只能是根据患者的近期的临床表现，并不能了解患者的远期的转归。不过人们开始从患者生活质量的角度来评价银屑病的严重程度，重视机体整体性的测量（holistic measure），包括患者的心理缺陷和接受治疗的程度，看来，这样的评价更趋向合理。
现今在没有找到银屑病的致病基因和有可靠的基因疗法，使该病根治之前，要注意改善患者的环境和生活方式及合理用药，尽可能地延长疾病的缓解期，使患者生活得更美好。
（作者简介：邵长庚，1932年生。1955年毕业于北京医科大学，1956～1960年莫斯科第一医学院研究生，毕业后获候补医学博士学位。现为中国医学科学院皮肤病研究所研究员，曾任皮肤病、性病研究室、科研办公室主任，全国性病防治研究中心副主任，是享受GWY特殊津贴的专家。现任《中华皮肤科杂志》、《中国麻风皮肤病杂志》顾问，《临床皮肤科杂志》、《中国男科学杂志》、《国际皮肤性病学杂志》等多部期刊编委。主要从事皮肤病、性病临床和流行病学研究。主持科研项目“全国银屑病流行及自然病程调查”获卫生部科技进步三等奖及国家科委科技成果证书。以第一作者在国内外发表有关银屑病论文30余篇。最近主编《银屑病防治研究及合理治疗》一书，年内即将出版，曾到美国、日本参加过国际银屑病学术会议)。） 【参考文献】
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