银屑病：希望与挑战 文章作者：郑敏 满孝勇
银屑病是一种由多基因遗传、多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症性系统性疾病。银屑病的合并症包括糖尿病、高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病、卒中、代谢综合征、心理或精神疾病及肿瘤等，对患者生活质量有严重的负面影响。 近年来有关银屑病的研究虽然已经取得了一些重要的进展，在治疗上也获得较大的突破，但仍然面临很多挑战 一、诱发因素 银屑病可因一些非特异性因素诱发，如轻微创伤（挠抓、穿刺和文身）、晒伤或化学刺激。系统性药物如β受体阻滞剂、锂、抗疟药和非甾体类抗炎药等药物也会加剧该病。 一些职业危险因素可通过损害皮肤屏障功能造成银屑病的发病或加重。尤其是掌跖银屑病患者，需要对工作环境进行评估并采取适当的保护措施。艾滋病毒感染也可能诱发银屑病，感染艾滋病毒的患者如果合并银屑病，皮损的治疗通常比较困难。 最近，微生物已被证明对一些自身免疫性疾病病情的进展有不同程度的调节作用，但其对银屑病的影响尚不明确。成年小鼠使用针对革兰阴性和革兰阳性菌抗生素后，可改善由咪喹莫特诱发的银屑病样皮损，产生白细胞介素（IL）-17 和IL-22 的T 细胞数量减少。 令人惊讶的是，与成年鼠相比，新生鼠应用抗生素（万古霉素联合多粘菌素B）却加剧了咪喹莫特或IL-23 诱导的银屑病样皮损，产生IL-22 的γδ+ T 细胞数量也增加。 16SrRNA 基因组成分析表明，新生鼠应用抗生素后更容易导致其肠道和皮肤微生物群的紊乱，从而增加了银屑病发生的易感性。 通过观察抗生素介导引发的微生物群失衡和银屑病样皮损发生之间的关联，可能为进一步研究人类银屑病病因学提供参考。有大量基于临床和实验室的证据表明，链球菌参与银屑病的发病，而涉及银屑病主要发病机理的根源究竟是在淋巴组织、咽喉还是皮肤，仍有待深入的研究。 二、发病机制 1. 遗传学： 研究发现，通过利用全基因组关联研究和免疫芯片技术以及荟萃分析的方法，分析来自大于19 000 例的样本，已经从表皮分化复合体（染色体1q21.3）、Th2 位点控制区域（染色体5q31.1）和主要组织相容性复合体（染色体6p21-22）中的共有位点和一些独立疾病特异性位点上识别出拮抗银屑病发病危险因素的位点。 银屑病和特应性皮炎是两种在相同的通路上却在表皮分化和免疫应答中具有截然不同遗传机制和对立效应的疾病。一些未经报道的等位基因如PRKRA 和ANXA6/TNIP1，它们对银屑病和特应性皮炎的发生起拮抗作用。 然而，尚无证据表明这两种疾病之间存在相同位点。人体样本研究表明，双基因分类法可以用来区分银屑病和特应性皮炎。在一组来自银屑病和特应性皮炎患者的皮肤样本中，该方法可以识别正常、特应性皮炎或银屑病皮肤标本中的差异表达基因。双基因分类法可基于趋化因子CCL27 的上调和一氧化氮合酶2（NOS2；iNOS）的下调来区分银屑病和特应性皮炎。 基于双基因分类法的诊断与临床和组织学诊断的一致性为33/34。有关银屑病性关节炎和皮肤银屑病的全基因组关联分析显示，它们在遗传体系上存在差异。 许多与银屑病有关的基因位点已确定，但这些与疾病相关基因的确切功能以及它们在银屑病发病中如何发挥作用仍知之甚少。它们在银屑病发病的信号通路中如何作用，以及新发现的微小RNA又是如何参与和影响疾病过程也同样一无所知。 2. 免疫： 银屑病患者皮损的发生是由固有和适应性免疫系统与皮肤常驻细胞相互作用失衡引起的。针对银屑病的免疫发病机理的研究已经发现了一些特异性的免疫治疗方法。固有和适应性免疫之间的相互作用、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-23/Th17 轴以及免疫反应在皮肤其他细胞中的效应都与银屑病皮损的发生相关。 巨噬细胞、树突细胞、T 细胞和免疫系统中的其他细胞以及许多细胞因子和趋化因子，均参与银屑病皮损的病理改变。免疫系统的细胞和其他类型的细胞，如与神经纤维之间的反馈机制也可能导致银屑病病理生理异常。 如今，银屑病已经不再被认为是一种仅累及皮肤的疾病，它是一种系统性炎症性疾病。银屑病与其他自身免疫性疾病之间的发病关联机制仍有待进一步阐明。另外，需要进一步明确银屑病患者的固有免疫是如何影响适应性免疫应答？并进而揭示银屑病皮损发生之前皮肤炎症的高反应性的基础又是什么？ 3. 角质形成细胞的作用： NF-κB 诱导miR-31 和它的靶标ppp6c，是银屑病表皮增殖的关键因素。我们的研究发现，银屑病表皮角质形成细胞能模拟上皮-间充质转化（EMT）。在银屑病角质形成细胞中发生的EMT 可以定义为2 型EMT。ERK、Rho、GSK3 在银屑病角质形成细胞的EMT 中发挥积极作用。 水通道蛋白3 作为水/甘油通道蛋白，能促进H2O2 的转运，而这也是银屑病角质形成细胞NF-κB 活化所必需的条件。角质形成细胞亦能进一步放大Th17 细胞的活性，形成恶性循环，不断促进或维持银屑病的表型。在角质形成细胞和T 淋巴细胞相互对抗中谁占主导地位，以及银屑病发病的罪魁祸首是固有免疫还是适应性免疫等问题始终存在争议。 但这不是一个非此即彼的问题：银屑病是一种动态的疾病，需要所有参与细胞的动态免疫应答。很可能在疾病的开始、发展、维持及缓解过程中存在着免疫类型及主导细胞类型的转变。 三、治疗进展 第一个针对银屑病的生物制剂TNF-α抑制剂依那西普，从2004 年批准上市到现在已经12 年。最近，抗炎药物磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂阿普斯特（apremilast）成为多年来治疗银屑病的第1 个口服化学新药，分别在2014 年9 月和2015 年1 月在美国和欧洲批准上市。 美国FDA 在2015 年1 月批准secukinumab 作为第1 个IL-17 单抗治疗中重度银屑病。乌司奴单抗和secukinumab 为银屑病的治疗提供了有效但极为昂贵的选择。 还有很多针对银屑病的新的治疗方法尚在研究中，其中很多有新的靶点和机制。苯烯莫德是新的非糖皮质激素类小分子抗炎药物，能抑制炎症因子如IL-2、IL-13、IL-17A和TNF 的表达。 也有研究表明，它能抑制T 细胞的迁移和活化，但相关机制仍不明确。外用苯烯莫德治疗银屑病的后期临床实验目前在中国（Ⅲ期）和加拿大（Ⅱ期）开展。另一个小分子外用药物代号为LAS-41008，即口服的富马酸二甲酯（DMF）。 DMF 作为免疫调节剂，有人认为它能通过转录因子NF-E2相关2（NRF2）通路来调节促炎基因，它已在德国上市。口服的JAK2 抑制剂托法替尼，目前仍在研究它作为治疗中重度斑块状银屑病的可能性，托法替尼10 mg每日2 次的疗效并不逊色于依那西普50 mg 每周2 次。 Brodalumab 可与IL-17 受体结合，抑制IL-17 下游炎症信号传导。Brodalumab较乌司奴单抗更具临床优越性。52 周时，brodalumab 组50%以上的患者皮损完全消退。 IL-17A 抑制剂secukinumab 改善了银屑病关节炎患者的皮损和关节炎症状。而且，对于那些因为疗效不佳或不良反应而停用TNF 抑制剂治疗的银屑病关节炎患者，secukinumab 同样有效。 这些研究表明，在银屑病和银屑病关节炎的治疗中，抗IL-17 信号通路的小分子可能起着关键作用，但机制目前仍不明确，如哪个细胞因子通路致病，通路的具体组成又是什么？ 并非所有的银屑病患者对IL-17 通路抑制剂反应良好，我们期待进一步的研究，更加个体化地针对每例患者的致病因子，提高靶向抗细胞因子治疗自身免疫性疾病的可能性。许多生物制剂以促炎细胞因子为靶点，并在病情进展的晚期发挥作用。 最新的重组人生物制剂单抗ixekizumab 具有抗IL-17 特异性，在美国已获批用于斑块状银屑病的治疗，而其在关节病性银屑病中的应用也已处于临床Ⅲ期试验。 另一个具有治疗前景的作用靶点为IL-23p19 亚单位，其相应的生物制剂有guselkumab（CNTO1959; Janssen Biotech）及tildrakizumab（Merck &Co./Sun Pharma），与乌司奴单抗不同的是，这两种生物制剂不影响Th1 细胞免疫，因此更为安全。Guselkumab 目前在斑块状银屑病及红皮病性银屑病的研究处于临床Ⅲ期试验。 Ⅱ期试验结果表明，其用于治疗斑块状银屑病的表现优于阿达木单抗。此外，tildrakizumab 治疗重度斑块状银屑病亦已进入Ⅲ期临床（预计2019 年结束）。近来关于IL-17 通路具有抗微生物作用的研究提示，IL-17 抑制剂在治疗银屑病过程中可能存在增加真菌及细菌感染的风险，接受ixekizumab 治疗的患者较依那西普更容易出现感染，并有部分患者出现非侵袭性念珠菌感染。 目前对于银屑病还没有一劳永逸的治疗方法，也还没有适用于所有银屑病患者的一种治疗方法以及可靠的预测预后的治疗前检查。此外，抗药物抗体的产生可导致生物制剂疗效降低，但目前关于抗药物抗体是如何产生以及其影响仍是银屑病生物制剂治疗的一个巨大挑战。现今已有的治疗方案大多耗时、复杂甚至无法完全消除皮损。 四、银屑病疫苗 具有人工合成基因谱的工程细胞可对疾病生物标记产生应答，工程细胞的应用可能对银屑病治疗提供帮助。为克服需要持续给药治疗银屑病这一问题，瑞士联邦理工学院的Martin Fussenegger 及其同事研发出了一种人工细胞，可检测与银屑病炎症进展相关的生物标记分子TNF 及IL-22，当这种设计的人工细胞同时检测到以上两种生物标记分子时可产生细胞因子，将人工细胞移植到皮肤炎症模型的小鼠中可以抑制急性炎症，减轻皮损并恢复正常，在银屑病患者的血液样本中该人工细胞也能发挥作用。 而这一研究为制备银屑病疫苗提供了基础。对银屑病疫苗的构想产生于1955 年，化脓性链球菌感染是银屑病的病因之一，可同时引起固有及适应性免疫应答，如化脓性链球菌确实参与了银屑病的发病，那么疫苗的应用将在其预防及治疗中具有一定地位。 但需强调的是，参与银屑病发病及进展的微生物并非只有化脓性链球菌，表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌及糠秕马拉色菌也可能与银屑病发病有关，另外已有针对细胞壁的肺炎链球菌的疫苗，且对银屑病具有一定疗效。 目前的研究主要集中在抑制患者的免疫系统，疫苗抗菌治疗银屑病可能为一种新的有效治疗方案。相对于已有治疗方法出现的各种不良反应及增加感染和患肿瘤风险，疫苗治疗具有更好的耐受性。今后基于导致银屑病发病的微生物抗原的研究将为银屑病疫苗治疗开辟新的道路 关于银屑病发病的环境因素、共患疾病以及银屑病对机体健康的影响需要更进一步研究，银屑病诊治所带来的巨大社会经济影响值得关注，以患者为中心的精准治疗系统应从根本上改善银屑病病情。在我国需要建立银屑病患者登记制度，开展大样本研究，这些将为该病的治疗提供有力的帮助。 文章作者：郑敏 满孝勇 中华皮肤科杂志 2016年4月第49卷第4期 |
